[发明专利]一类三唑酰胺类化合物、其制备方法和其抗糖尿病用途

说明书

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的一类含三唑酰胺骨架的过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)激动剂，其制备方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

糖尿病是患者控制血糖能力受损的疾病，患者已经不同程度地丧失了对胰岛素作用做出适当反应的能力。糖尿病中大部分是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)，约占80％-90％，研究发现，外周组织(包括骨骼肌、肝脏和脂肪组织等)的胰岛素抵抗在II型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。目前已经引入了一类使患者对自身胰岛素恢复敏感的一类药物，即胰岛素致敏剂，以使胰岛素和甘油三酯恢复到正常。在研究糖尿病的治疗中过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPARs)成为理想的靶标，它是核受体超家族成员之一，能同时调控多种基因表达，参与了脂肪细胞分化、脂类代谢调节和增加胰岛素敏感性等生理过程。PPAR家族有三种类型：PPARα、PPARβ(也叫PPARδ)和PPARγ。PPARα涉及刺激脂肪酸的β-氧化，还涉及控制HDL胆固醇水平，在肝脏脂类代谢中发挥着重要作用，而PPARγ受体涉及脂肪细胞分化程序得激活，能改善胰岛素抵抗和提高胰岛素敏感性(杨俊，邹秀兰，PPARα/γ双重激动机与2型糖尿病，医学综述，2008，14(16)：2492-2496)。PPARγ被认为是格列酮类胰岛素致敏剂的主要分子靶标，尽管格列酮类化合物是治疗II型糖尿病的有效药物，但是该类化合物的副作用非常明显，例如严重的肝脏毒型、体重增加和贫血，这主要是格列酮类是PPARγ的主要或完全激动剂(N·阿杰，D·罗彻，S·伊冯，CN101098865A)。因此，PPARα和PPARγ的双重激动剂就能减轻甚至消除格列酮类PPARγ激动剂的副作用，除了使血糖和胰岛素正常化之外，还具有降低血脂和抑制心血管并发症的作用。

本发明公开了一类三唑酰胺类化合物作为PPARα和PPARγ的双重激动剂，这些抑制剂可以用于制备治疗糖尿病的药物，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其盐和酯的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

R¹选自苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO₂取代的苯基；

R²选自H，C1-C5烷基，苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO₂取代的苯基；

R³选自H，C1-C5烷基。

优选以下通式I化合物，

R¹选自苯基，被F、C1、Br、I、CN、NO₂取代的苯基；

R²选自H，C1-C3烷基，苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO₂取代的苯基；

R³选自H，C1-C3烷基。

更优选的本发明具有通式I的化合物如下所示：

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

化合物A与B在无机碱存在下反应，得到化合物C；化合物C用PBr₃处理得到化合物D，D与E在碱存在下反应得到化合物I。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。

本发明所述通式I化合物具有PPARα和PPARγ的双重激动作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物并能减轻体重增加和抑制心血管并发症疾病。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降血糖和降血液胆固醇和甘油三酯模型来验证的。