[发明专利]β-氨基羰基化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及β-氨基羰基化合物的制备方法。

背景技术

β-氨基羰基化合物是很多天然产物、药物、合成中间体的重要结构单元。例如含β-氨基羰基结构单元的1，2-环戊酮双曼尼希碱等具有较强的抗炎、抗癌活性。Mannich反应一直是构建β-氨基羰基化合物的反应最基础最重要的反应方法。三组分Mannich反应原子经济性高，操作简单，绿色环保，是制备β-氨基羰基化合物的首选途径。很多Bronsted酸或Lewis酸催化剂都用来催化制备该类化合物，例如磺酸类化合物、聚合物负载的磺酸、杂多酸、脯氨酸、FeCl₃、InCl₃、BiCl₃、Bi(OTf)₃、CeCl₃、CAN、Yb(OPf)₃、ZrOCl₂、Salen-Zn配合物等。在众多Bronsted酸中Kobayashi（Kobayashi，Org.Lett.，1999，1：1965–1967）使用十二烷基苯磺酸表面活性剂催化醛、酮、胺三组分反应制备β-氨基羰基化合物取得较好的产率，然而，表面活性剂和反应产物分离困难。后来，为了使催化剂容易分离，将磺酸催化剂进行负载，如聚合物负载的磺酸催化剂（S.Iimura，Chem.Commun.2003，1644），然而其制备过程繁琐，条件苛刻，应用相对困难。杂多酸（Azizi N，Org Lett，2006，8：2079-2082）也被用来催化制备该类化合物，针对芳基或长链烷基取代的底物，其兼容性变差，催化反应效率明显下降。Lewis酸催化剂通常反应条件温和，产率较高，然而，由于未修饰的酮、醛和胺直接缩合产生等当量的水使得催化剂活性降低或加量增大，在制备β-氨基羰基化合物的底物通常选取修饰的酮或使用亚胺为原料进行，其原料制备复杂，且亚胺具有一定毒性，这些都使得Lewis酸催化原子经济性的三组分Mannich反应具有巨大的挑战。例如InCl₃（T-P Loh，Tetrahedron，2000，56，3227）催化烯醇硅醚和醛、胺进行三组分，产率达80%。该方法既需要有机溶剂又不能摆脱原料制备复杂、原子经济性差等缺点。日本专利(JP2002275140A)在超临界CO₂中使用烯醇硅醚和亚胺反应，在Yb(OTf)₃和聚乙烯醇催化下50℃、15MPa反应3小时制备得到β-氨基羰基化合物。该方法虽然使用绿色溶剂，反应效率大大提高，但其操作过程的复杂底物、苛刻的反应条件以及昂贵的催化剂同样制约了其应用。FeCl₃是一类简单廉价的催化剂，然而，加量为20%的FeCl₃在18h反应只有58%的产率。最近，苯硼酸（S.V.Goswami，Mol.Diversity，2013，17，33）被发现是一类有效的Lewis酸催化剂能够有效地催化醛、酮、胺三组分反应制备β-氨基羰基化合物，然而反应需要有机溶剂，且反应时间长达8小时。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有β-氨基羰基化合物制备方法存在的缺点，提供一种β-氨基羰基化合物的制备方法，该方法使用二氯二茂钛和水杨酸及其衍生物作为催化剂，在室温无溶剂条件下，催化未修饰的酮、醛和胺直接缩合反应短时间内获得很高产率的产物。所用的催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定、高效，反应条件温和，不用添加溶剂，操作简单，原子经济性高。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：将醛与酮、胺按摩尔比为1:1～4:1～2混合均匀，加入二氯二茂钛、配体，二氯二茂钛的加入量是醛摩尔量的1%～5%，配体的加入量是二氯二茂钛摩尔量的1～4倍，室温反应1～12小时，得到β-氨基羰基化合物。

上述的醛与酮、胺的摩尔比优选1:1～2:1～1.5，最佳为1:2:1.1，二氯二茂钛的加入量最佳是醛摩尔量的5%，配体的加入量优选二氯二茂钛摩尔量的1～2倍，反应条件优选室温反应1～5小时。

本发明的配体为水杨酸、5-氯水杨酸、4-氯水杨酸、3-氯水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-氨基水杨酸、5-硝基水杨酸、硫代水杨酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸中的任意一种，优选水杨酸、5-氯水杨酸、5-甲氧基水杨酸、5-氨基水杨酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸中的任意一种。