[发明专利]一种阿贝卡星的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基糖苷类抗生素的合成方法，特别涉及一种阿贝卡星的合成方法。

背景技术

阿贝卡星是一种药物，对庆大霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素耐药菌有强抗菌活性，临床用于呼吸道、泌尿道等的感染。是众多氨基糖苷类抗生素中疗效最好的。2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。

目前阿贝卡星的合成方法中选用的氨基保护基主要有3种：第一种是2-甲酰巯基苯并噻唑，第二种是BOC，第三种是六甲基二硅胺脘。第一种以2-甲酰巯基苯并噻唑作为保护基，首先需要制备2-甲酰巯基苯并噻唑，同时选择的侧链也需要用2-甲酰巯基苯并噻唑作为保护基，这就增加了成本，同时对环境也造成了污染。第三种六甲基二硅胺脘，此方法需要用到乙腈，水合肼等毒性较大的试剂，而且脱去保护基的话是在强碱性条件下高温回流，对产物的稳定性有影响，成本也较高。第二种是BOC保护，此方法由于是直接上4个BOC，极易将第5个氨基也保护住，选择性比较差，收率低，同时用到的侧链保护基也需在强碱条件下脱除，对产品的稳定性有很大的影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应步骤简单，脱保护容易，非常有利于工业化生产的阿贝卡星的合成方法。

实现本发明目的的技术方案是：

以二碳酸二叔丁酯为保护试剂，对3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的C3，C2’,C6’位上的三个氨基进行叔丁氧羰基保护；利用其余游离的1位氨基与3’’氨基活性的差异，直接选择性的在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；用酸水解去除叔丁氧羰基保护。

包括以下步骤：

（a）3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧卡那霉素B的合成

将3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B(地贝卡星)，二甲基甲酰胺（DMF）溶解，加入醋酸锌，充分搅拌使之络合完全；按配比，投入二碳酸二叔丁酯，反应1-3小时，薄层检测判断终点；然后从反应液中收集带有三保护的组分，即浅黄色固体3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’.4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B

优选收集过程为：反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH₄⁺]型树脂柱中，大量水洗涤后，用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干，得到3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’.4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B，唯一浅黄色固体；

(b)1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸的合成

在碳酸氢钠，1,4-二氧六环的水溶液中，加入2-羟基-4-氨基丁酸(AHB)；加入二碳酸二叔丁酯，室温下继续搅拌反应数小时，优选3小时以上；然后从反应液中收集油状物1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸

优选收集过程为：反应液乙醚洗涤；再用二氯甲烷多次抽提；减压浓缩，蒸去二氯甲烷，得到油状物1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸；

（c）阿贝卡星的合成

3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B用适量二甲基甲酰胺溶解，加入三氟乙酸乙酯，室温搅拌数小时至溶解，优选3小时以上；再加入1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸,N,N’二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺；搅拌反应数小时，优选2小时以上；

反应液抽滤，滤去不溶物，加入大量水，析出大量固体；抽滤得白色固体，加入三氟乙酸溶解；减压蒸馏，去除三氟乙酸；加入氨水呈碱性减压蒸馏去除多余氨水；

溶液用离子交换树脂柱吸附，水洗涤后，用梯度氨水洗脱，收集带阿贝的流分，浓缩至干，得阿贝卡星游离碱，为一白色固体。

以乙酸水溶液做溶剂，氧化铂做催化剂，氢化上述步骤所得产物，在25-65℃氢化反应12-72小时，溶液用离子交换树脂柱吸附，水洗涤后，用梯度氨水洗脱，收集带阿贝的流分，浓缩至干，得1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3’,4’-二脱氧卡那霉素B(ABK)。