[发明专利]硼替佐米冻干组合物及其制备方法

说明书

 

技术领域

        本发明属于医药领域，特别是涉及硼替佐米的制备领域，更为具体的涉及一种硼替佐米冻干组合物及其制备方法。

背景技术

硼替佐米（bortezomib）属于二肽基硼酸化合物，是一种新型高效专一的蛋白酶抑制剂，最早由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发，并于2003年5月19获得 FDA的批准，以Velcade ?商品名上市销售，为注射剂。硼替佐米结构式如下：

本品于2004年5月在英国获准上市，用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后，疾病出现进展的多发性骨髓瘤。本品制剂国内已有进口上市，最早于2005年批准上市，上市厂家为西安杨森制药有限公司，上市规格为1mg和3.5mg两个规格。

硼替佐米为一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。

硼替佐米水溶性较差，在偏酸性环境条件下，在水中的溶解度在3.5mg/ml左右，而上市制剂为注射剂，因此制剂制备过程中主药的溶解问题是制备工艺的难点。此外，硼替佐米原料需在-20℃条件下保存，且对氧较敏感，易氧化，温度较高或者与空气接触时间延长时会大大增加氧化杂质的含量，但制剂中间体溶液稳定性较好，12小时水溶液杂质仍能保持在较低水平，因此如何减少硼替佐米的固态存在时间，尽快将原料溶解于溶液中，对于提高最终制剂的质量具有重要的意义。

常规的硼替佐米制剂制备中，硼替佐米溶解时，主药成悬浮状态的絮状物存在，溶解过程较慢，需要较长时间完全溶解，造成溶液完成配制的时间较长，从而导致制剂溶液中氧化降解杂质的升高，影响了最终制剂成品的质量。因此，硼替佐米制剂制备的关键在于加快原料在辅料溶液中的溶解速度，并尽量减少和氧的接触时间，从而达到减少主药降解的效果。

现有公知技术对于硼替佐米制剂的制备过程采取较为繁琐的制备工艺过程，不但造成主药溶解过程时间较长，而且在长时间的配置过程中，使固态主药与氧气接触的时间过长，大大增大了最终成品中氧化杂质的生成，降低了成品制剂的品质。

专利US6713446中描述先利用全部处方量的45℃的纯叔丁醇或者35℃的97%浓度叔丁醇将主药先行溶解完毕，然后加入甘露醇或者甘露醇溶液混合均匀，补加注射用水至全量。根据此专利内容，小试研究规模实验中，主溶液完全澄明达到40分钟以上，溶解时间较长，在配制过程中固态原料与外界环境接触的时间较长，降解杂质增长明显，影响最终制剂成品的质量。

专利申请CN102784114A中提供了一种硼替佐米冻干粉针，它含有硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和pH调节剂。该发明提供的制剂，制备过程中首先主药和固态辅料进行混合研磨，造成不稳定的主药与氧气接触的时间大大延长，会造成降解杂质的增加（见实施例7），因此必须加入抗氧剂。但加入抗氧剂获得产品的品质依然较差，总杂超过1%（见实施例8）。

发明内容：

为了克服主药溶解困难而且主药对氧环境敏感的问题，本发明采用特定制备工艺，获得了质量高、稳定性好的注射用硼替佐米冻干组合物。

本发明提供的注射用硼替佐米冻干组合物，所述硼替佐米冻干组合物是将硼替佐米、甘露醇、叔丁醇的混合溶液喷入液氮中形成冷冻微粒，然后溶于注射用水，经冷冻干燥得到的冻干组合物；具体步骤如下： 

（1）首先将硼替佐米在叔丁醇中溶解，混合均匀后，加入甘露醇，并进一步混合得到硼替佐米、甘露醇、叔丁醇的混合溶液；

（2）将步骤（1）中得到的混合溶液喷入液氮中，得到硼替佐米、甘露醇、叔丁醇的混合溶液冷冻微粒；

（3）将步骤（2）中得到的混合溶液冷冻微粒溶于注射用水得待冻干溶液，并灌装、冻干得到硼替佐米冻干组合物。

所述冻干步骤冻干曲线为：灌装得到的制品进箱后，降温至-45±5℃预冻，保持1~3小时；升温至-20±5℃，保温2~3小时，再降温至-45±5℃保温1~3小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-25~-35℃，然后保持5~10小时；将隔板温度升温至-5~5℃，然后保持3-5小时；再将隔板温度升温至25~40℃，然后保持3-5小时。

在一种优选的实施方式中，所述组合物其通过如下工艺制得：