[发明专利]NSAID类抗炎止痛药物和EGFR激酶抑制剂的偶联化合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及一类NSAID类抗炎止痛药物和EGFR激酶抑制剂的偶联化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子及其合成方法和在合成药物中的应用。

背景技术

肿瘤是现代社会中常见的一种高死亡率的疾病。传统的治疗肿瘤的方法主要是以根治性手术切除为主，辅以术前术后化疗，然而疗效难尽如人意。靶向药物因特异性强、毒性低而备受关注。

近年来的研究显示，表皮生长因子受体(epidermal growth factor,EGFR)在多数肿瘤中的高表达与肿瘤的发生、发展和预后密切相关，因此,针对EGFR的靶向药物已陆续开发并逐步应用于肿瘤治疗的临床实践。包括单克隆抗体（如西妥昔单抗、Matuzumab等）和小分子络氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼等）。尽管EGFR抑制剂以其高选择性和低毒性的优势在肿瘤临床治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但是有些患者对这类治疗并不敏感，并且有些患者对该类药物最终产生耐药。

除了EGFR外，COX-2也被认为是肿瘤治疗中的一个非常具有前景的靶点。近年来国内外研究发现，在多种恶性肿瘤组织中，COX-2表达水平均明显增高。COX是前列腺素合成过程中的关键酶，而环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)是一种诱导型酶，可在多种因子刺激下产生，对肿瘤的发生、发展和转移有重要影响，其主要通过抑制凋亡、抑制机体的抗肿瘤免疫、促进肿瘤新血管生成、增强侵袭力等机制发挥作用。

实际上EGFR和COX-2表达之间存在着非常多的联系。目前已有小组提出，COX-2的激活和过度表达是由于EGFR的激活。EGFR由它的一种配体-双调蛋白（AR）刺激，诱导在极化的结肠上皮细胞中COX-2的胞核靶向，PG的释放和随后的有丝分裂。COX-2抑制剂已经显示出能阻止这一系列的行为。

非甾体类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）为环氧酶（COX）的抑制剂，作为抗炎、退热和镇痛药在临床上被广泛地使用，有一些药物已经作为OTC药无须处方即可直接在药店购买。多年来的国内外临床显示，NSAID类抗炎止痛药物能延缓多种类型的肿瘤的发生和发展。应用NSAID类抗炎止痛药物治疗肿瘤研究得最多的是结肠癌，无论是动物模型、体外药理实验、治疗试验和流行病学调查都发现，NSAIDs在早期即能阻止结肠癌的发生。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类对肿瘤（特别是肺癌类）的具有良好治疗效果的NSAID类抗炎止痛药物和EGFR激酶抑制剂的偶联化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子。

实现上述目的的技术方案如下：

通过酯键连接的NSAID类抗炎止痛药物和EGFR抑制剂的具有式Ⅰ，Ⅱ，或Ⅲ所示结构的偶联化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：

R为NSAID类抗炎止痛药物；优选地，NSAID类抗炎止痛药物的化学结构可不同，包括，但不局限于，酮洛芬（2-(4-苯甲酰苯)丙酸，C₁₆H₁₄O₃），布洛芬（2-(4-异丁基苯)丙酸，C₁₃H₁₈O₂），SC-75416（7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸，C₁₅H₁₄ClF₃O₃），阿司匹林2-（（乙酰氧基）苯甲酸，C₉H₈O₄），萘普生（（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，C₁₄H₁₄O₃），吲哚美辛（2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸，C₁₉H₁₆ClNO₄），舒林酸（（Z)-5-氟-2-甲基-1-[（4-甲亚硫酰苯基)亚甲基]-1H-茚-3-羧酸，C₂₀H₁₇FO₃S），他米巴罗汀（4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-烯氨基甲酰)苯甲酸，C₂₂H₂₅NO₃）。

本发明的另一目的是提供上述偶联化合物的合成方法。