[发明专利]结节性硬化症治疗

说明书

本申请是中国专利申请200780004302.4的分案申请，原申请的申请日是2007年1月31日，发明名称是“结节性硬化症治疗”。

本申请涉及治疗和预防神经皮肤障碍，诸如通过复合性结节性硬化病(TSC)介导的神经皮肤障碍，例如结节性硬化症和诸如通过1型神经纤维瘤病介导的结节性硬化症的方法。

本文所用的神经皮肤障碍包括通过复合性结节性硬化病(TSC)介导的障碍，例如结节性硬化症和相关障碍和1型神经纤维瘤病和相关障碍。

1型神经纤维瘤病(NF1)和复合性结节性硬化病(TSC)代表了两种神经皮肤障碍，其中受侵害的个体发生肿瘤的频率增加。

TSC为常染色体显性疾病，其特征在于泛发性良性错构瘤、癫痫、精神发育迟滞和孤独症。TSC与肿瘤抑制基因TSC1和TSC2中的突变相关。这两种基因任一种中的突变导致TSC的临床表现。常见的临床症状包括癫痫发作、精神发育迟缓、孤独症、肾衰竭，面部血管纤维瘤和贲门横纹肌瘤，且此外，许多受侵害个体在某些骨骼区域，特别是指和趾的骨(趾骨)中具有囊肿样区域。特征性皮肤损害包括可能在婴儿期过程中发生的肤色减退的边界清楚的区域(色素沉着不足)和可能在大约4岁时开始在面颊和鼻部上出现的相对小的淡红色结节。这些淡红色损害最终扩大，彼此掺合(融合)并且发展成疣样表现(皮脂腺腺瘤)。额外的皮肤损害也可能发生，包括皮肤色素沉着增加的扁平″咖啡色″区域(咖啡牛奶色素斑)；在指甲周围或其下出现的良性纤维性结节(纤维瘤)；或在腰部上粗糙隆起的″疣状″损害(鲨革斑)。

尽管TSC中的许多特征实际上为神经性的，但是肾功能障碍为该病的常见特征。大约70-80％的TSC患者发生肾血管肌脂肪瘤(AML)。AML为由包括平滑肌、血管和脂肪细胞在内的三种不同细胞类型组成的异种良性肿瘤。TSC患者还存在具有称作淋巴管平滑肌增多症(LAM)的肺病的破坏性形式的证据。LAM为独特和罕见的囊性肺(肺)疾病，它主要侵害绝经前女性。随时间的推移，肌细胞阻断气流、血液和淋巴液到达和离开肺，从而防止肺供氧至身体的其余部分。通常无症状的肾肿瘤还可以在具有LAM的患者中发现，例如临床症状为呼吸困难(dysapnea)、慢性咳嗽、喘鸣、气胸和胸痛。这些症状在LAM细胞迁移入肺时发生并且恶化，导致囊性实质破坏和进行性呼吸衰竭。LAM可以作为独立的病症发生(散发性LAM)或作为TSC的继发性病症发生(TSC-LAM)。AML为LAM(50％的患者出现)和TSC(70％的患者出现)的症状，并且在这两种障碍之间不存在放射学、形态学或在AMLs之间的遗传差别。

据报导结节性硬化症基因突变为淋巴管平滑肌增多症(lymphyangioleiomyomatosis)(LAM)的原因。在来自4位具有LAM的女性的血管肌脂瘤细胞和LAM细胞中发现了这些突变。这些突变不存在于正常的肺、肾或血细胞中，表明这些具有LAM的女性不具有遗传病结节性硬化症。鉴定这种结节性硬化症与散发性LAM之间的遗传关联为LAM研究中的重要步骤。(例如，参见″Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis″；Carsillo，Astrinidis and Henske；PNAS200097：6085-90)。

部分TSC患者发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，它们为一般无症状的缓慢进行性肿瘤，直到发生心室阻塞，从而导致威胁生命的急性脑积水。由于这些肿瘤的深部位置，所以手术切除是困难的并且通常与明显的发病率相关。

1型神经纤维瘤病(NF1，von Recklinghaus病)为人类中最常见的遗传障碍之一。NF1因NFL基因中的突变导致。NF1影响皮肤、脑、眼、肾脏和身体的许多其它部分。NF1的特征在于在神经系统、肌肉、骨和皮肤中的发育改变，其中遍及整个身体形成神经纤维瘤(良性和恶性肿瘤／肿块)，特别是在皮肤和脑中：NF1的表现包括神经纤维瘤形成(良性和恶性肿瘤／肿块、神经胶质瘤，例如视觉轨迹神经胶质瘤，诸如遍及整个身体的低级神经胶质瘤，特别是在皮肤、脑、视觉轨迹、骨、皮肤色素沉着过度区域中，例如称作′咖啡牛奶色素′斑的色素沉着斑(咖啡色胎记)、骨病、学习能力缺失、骨髓恶性肿瘤、高血压和几个器官系统中的并发症。还涉及脊柱侧凸(脊柱弯曲)。神经胶质瘤(原发性脑瘤)在脑或脊髓组织中开始。它们不会扩散至身体的其它区域，但可以在神经系统中扩散。神经胶质瘤可以为良性的(缓慢生长)或恶性的(快速生长)。神经胶质瘤的类型例如包括：