[发明专利]天然产物齐墩果酸连接葡聚三糖的高效合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的天然产物齐墩果酸连接葡聚三糖的高效合成方法。 

背景技术

由植物Aralia elata的叶子中提取分离到的3-O-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)齐墩果酸，(见Yan Zhang的Fitoterapia83(2012)806-811)，众所周知齐墩果烷型三萜皂苷具有多种生物活性，此化合物对人类肿瘤细胞HL60、A549和DU145有强烈的细胞毒性，分别在6.99uM、7.93uM、30.95uM浓度下对HL-60、A549、DU145三种细胞抑制率达到50％。此化合物的结构式为： 

这个化合物至今尚未有人合成，由于这个化合物对三种人类肿瘤细胞HL60、A549和DU145肿瘤细胞有强烈的细胞毒性，我们认为，这个化合物可能作为新的抗肿瘤药物。 

本发明的目的在于提供一种步骤简单、省时、省力的可用作抗肿瘤药物的3-O-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)齐墩果酸高效的合成方法。 

本发明的目的是这样实现的：以酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，以1,2-5,6-二-O-异丙叉基-葡萄糖2为糖基受体，首先得到1，3-β-连接的双糖3，水解掉1,2-5,6-二-O-异丙叉基，得到游离的双糖4，然后将双糖4游离的羟基用乙酰基保护得到5，再选择性的脱掉1位的乙酰基得到双糖6，对双糖6进行活化，得到二糖供体7，将7再与2偶联，得到三糖8，将三糖8用与双糖3类似的方法得到三糖供体12，将三糖供体12与三糖受体齐墩果酸苄酯13偶联，再用碱脱掉保护基，得到所需产物15。 

本发明的合成方法在于： 

(1)以1毫摩尔的苯甲酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，以1毫摩尔的1,2-5,6-二-O-异丙叉基-葡萄糖2为糖基受体，将糖基供体和糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，25℃下搅拌，反应2～4小时后，制备出1，3-β-连接的双糖3，TMSOTf与糖基供体1的摩尔比为0.2～0.5：1，将双糖3的异丙叉基经酸水解移除，得到双糖4，然后将4溶于吡啶中，加入乙酸酐反应12小时，得到全保护的二糖5，乙酸酐与化合物4的摩尔比为5～6：1，将化合物5溶于DMF中，加入乙酸酐，乙酸酐与化合物5的摩尔比为2：1，反应24小时，脱去一位乙酰基，得到化合物6，再将化合 物6溶于无水二氯甲烷中，加入三氯乙腈，在DBU的催化下反应2～4小时，得到二糖供体7，三氯乙腈与DBU的和化合物的摩尔比分别为1.8～2.0：1和O.18～0.2：1。如下式所示： 

Ac为：CH₃(C=O)-，Bz为：C₆H₅(C=O)- 

(2)用类似的方法合成三糖供体12，即用7为糖基供体与1,2-5,6-二-O-异丙叉基保护的葡萄糖2为糖基受体，在TMSOTf催化下，25℃下搅拌2～4小时后偶联得到相应的三糖8，再在酸水解作用下将异丙叉基移除，得到产物9，然后将9溶于吡啶中，加入乙酸酐反应12小时，得到全保护的三糖10，将化合物10溶于DMF中，加入乙酸酐，脱去一位乙酰基，得到化合物11，再将化合物11溶于无水二氯甲烷中，加入三氯乙腈，在DBU的催化下反应2～4小时，得到三糖供体12。如下式所示： 

(3)将等摩尔的三糖供体12与齐墩果酸苄酯13在TMSOTf的催化下，于25℃下偶联得到14，然后用碱脱掉保护基，即得到游离的3-O-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)齐墩果酸15，如式所示： 

Bn为：C₆H₅CH₂- 

发明内容

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的3-O-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)-β-D-吡喃葡萄糖(1→3)齐墩果酸高效的化学合成方法。 

附图说明

附图1.化合物15的氢谱 

附图2.化合物15的碳谱 

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此： 

实施例1 

1。二糖供体7的制备