[发明专利]一种西他列汀及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。

背景技术

由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，中国患者人群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9.6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。中国糖尿病人群中以Ⅱ型糖尿病为主，所占比例达到93.7%，因此预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物将有广泛的市场需求。

治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶–Ⅳ（简称DPP-4）抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1（简称GLP-1）。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。西他列汀是一种DPP-4抑制剂类药物，是由默克公司开发的用于治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药，其结构式如式IV所示，它可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，其作用机制为：通过抑制DPP-4活性而相对提高天然发生肠促胰岛素（包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽）的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产，达到最终降低血糖浓度的临床效果。

目前，现有的制备西他列汀的方法中均需使用昂贵的试剂（如铑、手性二茂铁基二膦、氧化铂等），且需要高压设备，合成成本高，不适于工业化生产。因此开发简单、经济并且适于工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种西他列汀及其中间体的制备方法。该方法通过采用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，将式I所示化合物进行还原胺化反应，得到式III所示化合物，再进一步制得西他列汀；该制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种式III所示化合物的制备方法，在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在还原剂和有机酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；

还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；

其中，R为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

本发明中，通过将三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，将式I所示化合物进行还原胺化反应得到式III所示化合物，一方面避免了贵重金属作为催化剂，另一方面可提高西他列汀的立体选择性。

在本发明提供的一些实施例中，Ar为苯基。

作为优选，有机酸选自乙酸或三氟乙酸。

为了保证式I所示化合物被充分的还原胺化，作为优选，还原剂与式I所示化合物的摩尔比为（1.2～3.0）:1。

在本发明提供的一些实施例中，还原剂与式I所示化合物的摩尔比为（1.3～2.0）:1。

在本发明提供的一些实施例中，作为优选，有机酸与式I所示化合物的摩尔比为（1～2.5）:1。

在本发明提供的一些实施例中，有机酸与式I所示化合物的摩尔比为（1～1.6）:1。

作为优选，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.0～4.0）。

其中，R为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

优选地，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.2～1.6）。

其中，R为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

作为优选，第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液。

优选地，第一有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

作为优选，以g/mL计，式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1:（5～15）。

为了得到纯度较高的产品，在本发明提供的一些实施例中，得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤。