[发明专利]脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物的固体药剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明提供了特别适用于制备固体药物制剂的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物及其应用等。

背景技术

中国专利第01142061.8号公开了一种脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐，其制备是以穿心莲内酯为原料，通过在有机溶剂中与三氯氧磷（POCl₃）反应，然后加含钠碱性物质进行水解，最后在有机溶剂中萃取、干燥。这样经过有机溶剂萃取或用有机溶剂重结晶而获得的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐，经本发明人鉴定不是水合物，现有技术也没有脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物的任何报道，其实连该脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐能否形成水合物也并不清楚。

实际上或是本发明人发现，该脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐很不稳定，即使以固体在干燥环境下保存，大约3个月就会出现可观察到的颜色等性质变化，而杂质（有关物质）也会迅速提高，从而降低纯度，潜在导致副作用和不良反应比率的提高。这在公众和药物监管部门日益重视药物安全性的今天，该脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐是没有成药前景的。

事实上，该脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐不但没有成药，而且此后也没有报道对该脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐进行研究，甚至中国专利第01142061.8号在授权后也被放弃。更为严重的是，上述制备过程中水解后，如果不用有机溶剂萃取，而是直接加酸中和，能够直接获得脱水穿心莲内酯磷酸酯（不含钠）的沉淀（参见穿心莲内酯衍生物设计合成与抗肿瘤活性研究.郑州大学学位论文），因此也使得没有人再有动机研究如何收集脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐了；尤其是，不含钠的脱水穿心莲内酯磷酸酯是更为灵活的反应中间体，因此此后对穿心莲内酯衍生物的研究甚至都不再经过脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐作为中间体了（参见中国专利第200510059309.9、200510098407.3、200810084603.9和201110329822.0号等）。

然而，本发明人没有受到现有技术的不利影响，经过长期研究和艰苦实践，尤其是凭些天道酬勤的运气，令人意外地发现了一种新的穿心莲内酯衍生物，其为脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物；更令人意外的是，该脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物稳定性大为提高，能够以固体药物制剂形式保存至少6个月，降低了副作用，甚至提高了药效，具备了成药前景。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种新的穿心莲内酯衍生物及其固体药物制剂和应用等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了固体药物制剂，其包括如图1所示的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物。由于实践中，如图1所示的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物不可能是100%纯的，因此优选其纯度不低于98%，优选不低于98.5%，更优选不低于98.8%，如不低于98.9%、99.0%或99.1%。更为可贵的是，这样的纯度是可以在长期（如，6个月）保存下维持的，如不低于98.9%、99.0%或99.1%。这样高纯度的活性化合物，使得相应的杂质，尤其是无法预料的降解杂质的含量大为降低，使得用药安全性得以保证。

本发明人发现，由于如图1所示的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物在液体制剂形式下不够稳定，因此，本发明的药物制剂是固体药物制剂。优选本发明的固体药物制剂不含游离的水分子，或者其制备方法中不添加游离的水分子，这样可以确保如图1所示的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物在构成本发明的药物制剂之时到其临给药前都不接触水。

固体药物制剂可以包括药学上可接受的辅料，也可以不包括药学上可接受的辅料。如本发明的固体药物制剂可以由如图1所示的脱水穿心莲内酯磷酸酯钠盐水合物组成。所以，本发明的固体制剂可以是结晶性粉剂。但是，优选本发明的固体药物制剂还包括药学上可接受的辅料。在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。