[发明专利]CA‑4的大环多胺衍生物及其抗肿瘤特性

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及CA-4的大环多胺类衍生物及其金属配合物，或此类化合物药学上可接受的盐，单独或任选地与一种或多种其他药学活性化合物联合用于治疗肿瘤相关的疾病。

背景技术

大环多胺是一类重要的配体分子，以其易变的空间构型和电子结构，导致了一系列特殊性质。由于引入的氮原子对过渡金属离子、重金属离子具有特殊的配位亲和性，所形成的大环配合物在主客体化学、化学模拟、分子磁体、分子识别和信息传输中具有重要意义，而且还可以利用某些具有特定结构的金属离子配合物作为模型分子,为研究生命活动过程提供了广泛的可能性。

在结构上，大环多胺配合物与生物体内存在的大环配合物，如卟啉和咕啉的配合物，具有相似性，与一般冠醚化合物相比，大环多胺具有两个重要特征：大环多胺与许多金属离子能形成稳定的配合物，成环氮原子具有强碱性，故能与H⁺形成铵离子；环上较易导入羧基、羟基、膦酸基以及其他的亲水基团或功能基团，可得到多种水溶性的配体。大环多胺金属配合物的一个很重要的用途是应用在酶模拟研究中，如用于羧酸酯、磷酸酯及核酸的催化水解的研究。大环多胺分子能与许多金属离子形成稳定的配合物，成环氮原子具有强碱性，能与H⁺形成铵盐，较易导入羧基、羟基、膦酸基以及其他亲水性基团或官能团，可得到一系列水溶性配体。今年来，大环多胺及其金属配合物的研究越来越多，国内外相继报道了各类大环多胺衍生物及其金属配合物的合成及性质。目前应用前景较大的大环多胺化合物主要有：1,4,7-三氮杂环壬烷(1)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen，2)，1,4,8,11-四氮杂环十四烷(cyclam，3)。

四氮大环配体与生物体内的维生素B12、叶绿素等基本单元相似,生命过程的许多步骤都可认为是以金属离子配合物作为反应中心的氧化还原过程，其中四氮大环配合物常作为生物体内一些酶结构单元的模拟物，因此研究四氮大环配合物具有重要意义。大环多胺金属配合物中研究得比较多的是以Cyclen为母体的配合物。

大环多胺配体具有DNA切割的性能，具有一定的抗癌功能。较早研究的Cyclen配合物可以在有氧条件下将超螺旋DNA(pBR322)切割成缺刻型和线型DNA，药理实验显示，该配合物在体内对P388和BEL-7404细胞系有抗癌活性，且对K562癌细胞系在G0-G1阶段有干扰效应。此后，研究人员在环上的氮原子上接上各种不同的官能团，使得Cyclen配合物的研究更为深入。在Cyclen的四个氮原子上都接上新基团后形成的配合物，在H₂O₂存在时，能够充当单链和双链剪刀，将超螺旋DNA切割成缺刻型和线型DNA。以DMPO为诱捕剂的电子顺磁共振结果证明，切割机理可能为自由基机理。

另外，大环多胺配合物还具有超分子识别的功能，可以对核苷酸及DNA、RNA进行识别。大环四胺如l，4，7，lO-四氮杂环十二烷(Cyclen)及衍生物与Zn²⁺形成的配合物，不仅在水解磷酸酯方面表现出十分独特的活性，而且在识别核苷酸及DNA，RNA等方面也是十分有效的。带侧臂芳环的Zn(Ⅱ)一Cyclen配合物可以通过Zn²⁺-亚胺基负离子键的形成，有选择性地与单螺旋和双螺旋DNA或RNA中T或U结合，在断裂DNA的A-T链中扮演分子拉链锁的功能。带有一个或两个芳甲基基团的大环四胺化合物的配合物可以选择性与天然双螺旋DNA(含有150个碱基对)联接，结合发生在A_T富集区域。这种选择性和结合能力依靠于芳环π-πstacking的能力与芳环数目

而康普立停A4(其结构如式4所示)是通过乙烯键连接的两个苯环，具有强大的π-π堆积能力。同时其还具有抗肿瘤活性，可以直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制肿瘤新生血管的生成。

因此，本发明开发了一种新的抗肿瘤药物，将大环多胺配合物和CA-4通过化学键有机地结合在一起。我们希望该化合物中大环多胺配合物的DNA识别和切割作用与CA-4的抗微管蛋白合成作用相结合，使其具有较好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明公开了一种含有下面通式(Ⅰ)表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药

其中

A环表示可被任意取代的大环多胺化合物；

L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：