[发明专利]一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法。

背景技术

盐酸多西环素是一种很好的抗菌药，它是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌作用强。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可以抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体和阿米巴原虫等。特别是慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌对强力霉素都比较敏感。并且该药具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。盐酸多西环素的市场需求量极大，主要集中在中国生产。但由于原有的生产工艺主要存在着环境污染严重、生产成本高等缺点，这也正是世界上其他国家不再生产该品种的主要原因。

目前，盐酸多西环素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水，氢化、转化精制而得，其中氢化工艺最为关键，反应存在立体选择性的问题，所得的产物有α和β两种异构体，其中α-体有生物活性，而β-体活性很小，英国药典规定强力霉素产品中所含β-异构体不能超过2%，所以提高氢化反应的收率，对整个生产工艺来说很重要，而提高氢化反应的收率关键就是选择合适的催化剂，提高立体选择性。目前工厂中广泛采用的氢化催化剂为非均相的Pd/C/毒剂方法，该方法有通过喹啉类化合物先使Pd/C中毒，失去部分活性，再用于甲烯土霉素的氢化还原，从而达到立体选择性控制，产物中α/β的比例通常在60/30；也有在反应体系中加入了甲基硫脲等毒剂，虽然有一定的立体选择性，但是它们的致癌毒性等带来了巨大的环保压力；而采用均相催化剂如铑络合催化剂，可使收率提高到85%左右，β-体含量低于0.1%，但催化剂用量大，无法回收重复使用，工艺成本相对较高；有文献提出用铱化合物作为催化剂用于盐酸多西环素的氢化生产，所得β-异构体的量低于0.8%，但催化剂的制备收率低且不能回收再利用；也有文献提出用Pd/过渡金属（如Fe、Ti、Sn等水溶性无机盐）/载体（活性炭、硅胶等）复合催化剂进行氢化反应，α-异构体含量98%，β-异构体的量小于2%，但催化剂不能重复利用；另外，有文献提出用硅胶固定的铑催化剂进行氢化反应，这样不影响催化剂的分离，但是不利于工业化生产，成本太高。

发明内容

本发明为克服现有技术的不足而提供了一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，该合成方法选择硅胶铑催化剂改进了盐酸多西环素的生产工艺，提高了收率，使贵金属铑得到回收，降低工业生产成本，并且所用的硅胶铑催化剂可以回收重复使用。

本发明的技术方案为：一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂；（2）将步骤（1）制得的硅胶铑催化剂分散于有机溶剂中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4～2.5MPa，反应温度为40～120℃的条件下反应4～12h，即制得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素。

本发明所述的步骤（1）中官能化的硅胶通过活化和脱乙醇两个步骤制得，具体过程为：（1）活化，硅胶于管式炉中煅烧活化，活化温度为120～300℃，时间为1～5h；（2）脱乙醇，将活化硅胶加入到四氢呋喃中，通氮气，搅拌混合均匀，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下，于20～70℃的反应温度下搅拌4～14h，抽滤，四氢呋喃淋洗滤饼，40℃下真空干燥得到官能化的硅胶。

本发明所述的非均相催化剂硅胶铑的制备过程中的主要反应方程式为：

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本发明所述的官能化的硅胶制备步骤（1）活化过程中，活化温度为200～250℃，活化时间为4～5h。

本发明所述的官能化的硅胶制备步骤（2）脱乙醇过程中，反应温度为25～40℃，反应时间为5～7h，3-氨丙基三乙氧基硅烷的用量为活化硅胶质量的0.5～3.0倍。

本发明所述的步骤（1）中官能化的硅胶负载铑配合物的过程为：在反应容器中加入官能化的硅胶、溶剂甲苯和铑配合物，氮气保护下，70～120℃反应4～24h，铑配合物的用量为官能化的硅胶质量的0.5‰～2.5‰，然后降至室温抽滤，先用乙醚淋洗滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中40℃干燥12h，得到硅胶铑催化剂。