[发明专利]4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物的合成方法，具体涉及4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法。

背景技术

GPR119是糖尿病的新药物靶点，GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发的重点。葛兰素史克公司合成了一系列活性很高的GPR119小分子激动剂，其中GSK252A表现突出，其结构式如下：

GSK252A的结构中含有新颖的吡咯并嘧啶双环结构，该母核结构的一个重要构建方法是以4,6-二氯嘧啶-5-乙醛为原料扣环，因此4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的合成对于GSK252A的后续开发和类似吡咯并嘧啶双环结构活性物质的合成都非常重要。

目前式1化合物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的合成主要通过氧化反应获得5位乙醛。例如WO2010/9195中公开了以式II化合物氧化获得，氧化试剂为饿酸钾，反应方程式为：

WO2003/105770中则是以式III化合物氧化，氧化试剂为四氧化锇，反应方程式如下：

众所周知，锇酸钾或者四氧化锇都属于无机有毒品，四氧化锇更是剧毒品，非常不利于工业化生产和环境保护。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是目前4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的合成方法不利于工业化生产和环境保护，为了克服以上不足，提供了一种4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法，是由式IV化合物4,6-二羟基嘧啶-5-乙醛-O-甲基肟在氯代试剂作用下获得式V化合物，反应方程式如下：

该步反应同时完成了氯代和醛基的生成，O-甲基肟可以在非常缓和的条件下定量的转换为醛基，巧妙地避免了通过氧化反应，使用毒性氧化试剂生成醛基。

优选地是，所述氯代试剂选自三氯氧磷、硫酰氯或草酰氯。

优选地是，式IV化合物制备式V化合物反应的反应温度为50～100℃。

需要指出的是，式IV化合物制备式V化合物的反应中可以另外添加反应溶剂，所述反应溶剂可以为DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈等试剂。

优选地是，所述式IV化合物是通式VI化合物与醋酸甲脒在碱性试剂作用下经环合反应获得，反应方程式如下：

其中Y独立的选自C₁-C₄的烷基。

优选地是，所述碱性试剂选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

优选地是，所述环合反应的溶剂为C₁-C₄的醇。

优选地是，所述通式VI化合物是丙二酸二酯与2-氯乙醛-O-甲基肟经取代反应获得的，反应方程式如下：

其中Y独立的选自C₁-C₄的烷基。

优选地是，所述取代反应为2-氯乙醛-O-甲基肟溶于有机溶剂，丙二酸二酯滴入反应体系进行反应。

优选地是，所述2-氯乙醛-O-甲基肟是向甲氧胺盐酸盐的水溶液中滴加2-氯乙醛缩二甲醇进行反应获得。

本发明提供的技术方案，原料易得，各步反应收率高，反应条件温和、后处理和纯化简单，避免了使用高毒的氧化试剂，非常适于工业化应用。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均可实现本发明目的。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

下述制备例中：

Bruker400MHz核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。

实施例中所用试剂均为市售商品。

实施例12-氯乙醛-O-甲基肟的合成

将甲氧基胺盐酸盐（87.8g，1.05mol）溶于100mL水中，搅拌5分钟后向体系中滴加2-氯乙醛缩二甲醇（100g，0.80mol），滴加完毕后升温至40℃保温16小时。反应结束后，将反应物倒入100mL冰水中，用甲基叔丁基醚萃取三次，有机相经干燥后脱溶得到淡绿色液体2-氯乙醛-O-甲基肟78g，收率：90.6%。

实施例22-(2-(甲氧基亚氨基)乙基)丙二酸二乙酯的合成