[发明专利]明胶粒子及其用途、和给用生理活性物质的装置

说明书

技术领域

本发明涉及明胶粒子和用于生理活性物质受控释放的明胶粒子、以及给用生理活性物质的装置。具体地，本发明涉及具有特定体积溶胀比的无孔球状明胶粒子，和其中将生理活性物质溶解并保持在这种明胶粒子中的明胶粒子，以及其中将含有溶解、浸渍并保持在其中的生理活性物质的明胶粒子与生理盐水一道分散在注射器中的装置。

背景技术

明胶是通过对胶原进行热处理并随后进行提取而得到的蛋白质且是用于各种领域中的惯用材料，例如，将其用作食品如果冻和药物中的胶凝剂并用于工业用途如胶粘剂和膜中。在这些各种用途中，由于用于医疗用途中的高度提纯的明胶和胶原具有优异的生物相容性并在活体内发生分解并被吸收入身体内，所以已经将明胶和胶原广泛用于产品如用于肝癌的栓塞材料、用于止血的海绵材料和用于口服的胶囊材料中。

例如，专利文献1公开了一种发明，其中使得作为生物相容物质的明胶不溶于水并转换成多孔粒子，并具有可将粒子用于栓塞处理和用作医疗制剂用载体的描述。由于使用生理盐水或药物等的溶液作为浸渍溶液在多孔粒子的多孔部分中对多孔粒子进行浸渍，所以在浸渍之前和之后粒径的变化小，且例如在将其用作栓塞材料的情况中，由于粒子是多孔粒子，即使因血管中的小应力也容易变形，从而其能够应付各种血管直径。然而，由于难以控制孔隙率，所以存在的问题是，难以将每个粒子单元的浸渍量匀化。

此外，专利文献2公开了交联明胶的多孔或无孔粒状产物并具有可将其用于栓塞用途的描述。通过明胶粒状产物的热交联，旨在将在生理盐水中的溶解时间控制为240小时以下以由此调节血管中的栓塞时间。然而，根本未对粒子物质在生理盐水中的溶胀能力等进行研究。

此外，专利文献3公开了一种使用球状交联明胶粒子的血管栓塞剂，并对干燥粒径和在生理盐水中的溶胀体积进行了描述。然而，由于此处公开的球状交联明胶是使用由戊二醛表示的脂族二醛作为交联剂化学交联的粒子，所以粒子溶胀至如5～100ml／g溶胀体积的极大程度。在溶胀至这种大程度的粒子的情况中，溶胀粒子的机械强度过度下降并存在在稳固性(机械强度和形状保持能力)方面发生问题的可能性。此外，在将使用交联剂进行交联处理的明胶粒子给用至活体的情况中，则需要考虑残留在明胶粒子中的交联剂的毒性等，因此限制了可使用的交联剂。

背景技术文献

专利文献1：日本专利3879018号

专利文献2：JP-A-2010-83788

专利文献3：JP-A-60-222045

发明内容

在粒子由明胶或胶原构成的情况中，当粒子具有多孔形式时，由于即使当吸收浸渍溶液时仍有大量浸渍溶液如生理盐水被吸收入多孔部分(空隙部分)中，所以粒径难以变化且浸渍溶液的保持量大。然而，在多孔粒子的情况中，虽然即使当浸渍溶液被吸收时，仍保持粒子形状(粒径等)，但粒子易于因外部应力的施加而变形或破碎。

而且，在将明胶粒子给用至活体的情况中，通常将明胶粒子装入分散溶液如生理盐水中并以悬浮状态加以使用。在此情况中，在悬浮能力和对身体的给用能力方面有利的形状是粒子形状，且可断定，优选不使用不确定的粒子，而是从生理活性物质等的均匀吸收性、在给用时生理活性物质受控释放能力以及粒子在身体中的均匀降解性考虑，使用圆形度感觉为球状到几乎球状的粒子。

此外，由于通过对明胶粒子进行不溶处理可以对明胶粒子在活体内的降解速率进行调节，所以在用于血管栓塞的情况中能够调节栓塞时间、且在利用生理活性物质对明胶粒子进行浸渍之后用于将药物传递至患病部分的情况中能够控制生理活性物质在活体内的释放。然而，在将明胶粒子给用到活体中的情况中，通常使用微导管或注射针，但比其直径大的明胶粒子不能通过而将其堵塞，或者，即使当所述粒子通过时，粒子仍会在通过期间变形，并存在即使在通过之后粒子仍处于变形状态或者明胶粒子在通过期间破裂的担忧。在用于血管栓塞用途的情况中，当明胶粒子在血管中破裂时，存在明胶粒子不能保持在用于栓塞的目标位点而是流入外围血管中的担忧，并且还存在在活体中的降解时间缩短的担忧，从而认为在药物递送用途中不能控制受控释放的时间。

根据上述，为了获得不是多孔形式而是无孔形式且在浸渍溶液的保持能力和即使在溶胀时的稳固性方面优异的明胶粒子，已经对溶胀能力进行了广泛研究。此外，关于溶胀粒子，为了获得具有适当机械强度以及在应力下的变形能力优异的溶胀明胶粒子，也对形成粒子的明胶的强度进行了广泛研究。