[发明专利]一种5-氮杂吲哚啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物的制备方法，具体涉及一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。

背景技术

专利文件WO2009147476中提供了一系列用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）药物的活性化合物，该系列化合物的一个重要边链为5-氮杂吲哚啉(式I化合物)，化学名：2,3-二氢-1H吡咯并[3,2-c]-吡啶。

专利文件WO2004/081009中提供了具有转化生长因子介导疾病治疗活性的一系列化合物，而式I化合物也是其中一类重要的边链。

目前式I化合物的制备方法主要有以下几个。

1.文献Journal of Organic Chemistry,vol.64,9430–9443中是以4-氨基吡啶

为原料，经四步反应获得，其中采用易燃易爆的环氧乙烷进行3位羟乙

基取代，该步反应需要在-78℃的条件下进行，不适于工业化应用，反应

方程式如下：

2.专利文件US2011/21500中的路线是以3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经三步反应获得，其中最后一步双键的还原需要用到贵金属Pd催化，并且收率仅41%，同样也不甚理想，反应方程式如下：

综上所述，目前的式I化合物的合成方法均不适于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是目前的合成方法均不适于工业化应用，为了克服以上不足，提供了一种5-氮杂吲哚啉的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述5-氮杂吲哚啉的制备方法，是以式II化合物为原料，首先经缩合反应获式III化合物、进一步经卤代反应获式IV化合物以及最后经还原环合反应获目标产物式I化合物，反应路线如下：

式II化合物的化学名为3-甲基-4-硝基吡啶，

式III化合物的化学名为4-硝基-3-羟乙基吡啶，

式IV化合物的化学名为4-硝基-3-氯乙基吡啶盐酸盐。

需要指出的是，卤代反应可以是氯代获得式IV化合物，也可以是溴代获得相应卤代产物。

优选地是，所述缩合反应是式II化合物在碱性催化体系作用下与多聚甲醛缩合获得式III化合物。

优选地是，所述碱性催化体系包括碱性试剂和催化剂溶剂，所述碱性试剂溶解在催化剂溶剂中加入缩合反应体系中。

优选地是，所述碱性试剂与式II化合物的摩尔比为0.01～0.2:1。

优选地是，所述碱性催化体系为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液或叔丁醇钠的叔丁醇溶液。

优选地是，所述缩合反应的反应温度为40～80℃。

优选地是，所述缩合反应的溶剂为DMF或DMSO。

优选地是，所述卤代反应的卤代试剂硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯。

优选地是，所述还原环合反应为式IV化合物在金属还原剂和酸性试剂的作用下获得式I化合物。

优选地是，所述金属还原剂为Fe或Zn。

本发明提供的技术方案原料易得，各步收率均很高，反应条件温和，对反应设备要求低，成本低，具有良好的工业化应用前景。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均可实现本发明目的。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

下述制备例中：

Bruker400MHz核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。

实施例中所用试剂均为市售商品。

实施例14-硝基-3-羟乙基吡啶（式III化合物）的制备