[发明专利]芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明公开了一种如结构式(I)所示的化合物及相关衍生物，或水合物或药学上可接受的盐，以及相应的制备方法，本发明化合物以及含有此类化合物的药物组合物可用作治疗各种代谢综合征等相关疾病的药物。 

背景技术

现阶段，代谢综合症疾病包括肥胖症、糖尿病及其并发症等在世界范围内的快速增长已经成为一个严重的健康问题。肥胖并存疾病包括：冠心病、高血压和中风、部分癌症、非胰岛素依赖性糖尿病、胆囊疾病、骨关节炎和痛风、血脂障碍、肺部疾患和睡眠呼吸暂停等等。目前，我国肥胖人口已超3亿，增幅超过美英，18岁以下的肥胖人群已经达到1.2亿。随着中国的超重和肥胖人群日益增多，不仅直接经济负担增加，肥胖带来的间接经济成本更是急剧上升。 

糖尿病主要分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等。其中1型糖尿病患者占糖尿病患病人群的5％左右，1型糖尿病是胰岛素依赖性的，多缘于遗传与环境的原因，患者体内胰岛素β细胞已经极度损坏，几乎完全丧失产生胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，就会引起血糖水平持续升高，出现糖尿病，所以这种类型的糖尿病必须依靠胰岛素治疗。与1型糖尿病相比，2型糖尿病发病范围更加广泛，占糖尿病患病人群的95％左右，严重威胁着人类的健康。2型糖尿病表现为胰岛素抵抗和较低的胰岛素分泌水平，一方面其作为胰岛β细胞凋亡明显，数量降低，胰岛素分泌量减少，另一方面胰岛素信号通路出现障碍，胰岛素效应组织不再对胰岛素表现为较高的敏感性，使得同样量的胰岛素不再具有相当的降血糖能力。在最近几十年内2型糖尿病的发病率迅速上升，根据IDF(International Diabetes Federation)的数据显示，2011年全世界糖尿病患者有3.66亿，这个数据到2030年将达到5.52亿。其中80％的患者都来源于中低收入国家，中国目前有9千万糖尿病患者，是全球第一大糖尿病发病区，面对目前国内外日益增长的糖尿病患者，亟需开发新型有效的糖尿病药物。 

目前市场上治疗糖尿病的药物主要分为三类，一类为最常用的二甲双胍和磺脲类药物，它们不仅有一定的毒副作用，而且长期服用会失去疗效。第二类为噻唑烷二酮类药物，其中吡格列酮和罗格列酮于2000年上市，对于二甲双孤和磺脲类药物没有治疗效果的患者有很好的效果，但是在2010年FDA由于这类药有增加心血管和猝死的风险，将它撤出了一线治疗药物。第三类是于2005年以后陆续上市的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，是目前市场上销售份额最多，效果最好的一类药物，由于上市时间较短， 现在尚未见到明显的毒副作用报道。 

G蛋白偶联受体(GPCRs)作为最大一类细胞表面受体在众多疾病的发生发展中具有极其重要的作用。研究表明GPR40、GPR119、GPR120、GPR41、GPR43、GPR54、GPR55和TGR5均与肥胖和糖尿病具有很强的相关性(Nat.Rev.DrugDiscovery，2009，8：369-385)，而这些靶点都能通过促进体内内源性的GLP-1的分泌来治疗糖尿病。 

GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在肠黏膜细胞L细胞中，前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其为羧基端的肽链序列，即GLP-1。研究证实，GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖并减少了现有糖尿病药物低血糖的风险。GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，因此可以修复糖尿病患者的胰岛细胞。GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。此外GLP-1可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，还可作用于中枢神经系统，特别是下丘脑从而使人体产生饱胀感和食欲下降达到减肥的效果。除此之外，GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能，例如，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用；它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能，保护神经。 

然而，要将GLP-1应用于临床也面临着问题，那就是人体自身产生的GLP-1极易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。