[发明专利]Apelin-13在治疗糖尿病肾病中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物药学领域，涉及治疗糖尿病肾病的药物。

背景技术

近年来中国已成为全球糖尿病发病率高速增长的地区之一。随着糖尿病病人人数的急剧增多，糖尿病肾病已经成为晚期肾脏疾病的主要原因，并且是引起糖尿病病人发病和死亡的主要原因(参见Susztak，K，Bottinger,EP：Diabetic nephropathy：a frontier for personalized medicme.J Am Soc Nephrol2006；17(2)：361-367.)。

糖尿病肾病作为糖尿病严重并发症之一，其最早表现为肾脏增大，随着病程增长，肾小球毛细血管逐渐出现基底膜增厚，系膜细胞增生，系膜基质增多；进一步发展可出现蛋白尿、肾小球硬化性病变和肾小管间质纤维化，最后导致肾衰竭。探索治疗糖尿病肾病的有效治疗方法和药物是领域长期以来的努力目标。

Apelin是1998年由日本学者Tatemoto等利用反向药理学的方法从牛胃的分泌物中提取并纯化出的孤儿G蛋白偶联受体-血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ)的天然配体(参见张宝红等，Apelin-新发现的孤儿G蛋白偶联受体APJ的天然配体[J]。国外医学·生理、病理科学与临床分册，2003，23(6)：591-593)。Apelin是一个由77个氨基酸组成的蛋白质前体，在体内可以进一步分解成具有生理功能的由36、17、13或12个氨基酸组成的短肽(分别命名为Apelin-36、Apelin-17、Apelin-13和Apelin-12)，然后与APJ受体结合以发挥生理作用。其中Apelin-13(QRPRLSHKGPMPF)的生物活性最高，其生理功能包括调节葡萄糖的利用、血压和食物的摄取。

发明内容

本发明的任务是提供一种用于治疗糖尿病肾病的药物。

实现本发明的技术方案是：本发明提供的这种用于治疗糖尿病肾病的药物是Apelin-13，它是由以下13个氨基酸组成的短肽：

Pyr-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe

所述的Apelin-13为序列表中序列1所示的由13个氨基酸组成的短肽。本发明使用固相多肽合成仪合成了apelin-13，合成后的apelin-13使用高效液相色谱纯化后，经质谱鉴定其序列正确。本发明研究了apelin-13在对糖尿病肾病发挥作用中对肾脏组蛋白乙酰化的影响。本发明发现Apelin-13能有效降低肾小球系膜细胞系HBZY-1和SV40以及Akita小鼠肾皮质细胞中HDAC1的表达水平从而抑制组蛋白ac-K，ac-H3K9和ac-H3K18的乙酰化，进而抑制由高糖引起的炎症因子MCP-1，ICAM-1和VCAM-1的水平的升高，最终抑制Akita小鼠由糖尿病引起的肾小球过度肥大和肾小球系膜的增大。本发明发现Apelin-13能够以降低组蛋白的乙酰化为靶点，在制备治疗糖尿病肾病药物中具有极大的应用价值。本发明研究发现Apelin-13可以有效降低糖尿病引起的肾脏中组蛋白乙酰化水平升高，进而抑制肾脏炎症因子基因的过度激活，从而降低由糖尿病引起的肾小球增大和肾脏系膜的扩张，为Apelin-13在制备治疗糖尿病肾病的药物中奠定了基础。本专利申请在具体实施方式部分披露了本发明的具体实验结果。根据本发明所揭示的结果，以Apelin-13作为活性成分加上药学上可接受的载体，可以制成用于治疗糖尿病肾病的药物。多肽Apelin-13可以调节葡萄糖的利用、血压和食物的摄取。本研究发现揭示Apelin-13可以抑制一型糖尿病小鼠(Akita)的肾脏中由高糖引起的组蛋白的乙酰化水平升高，进而抑制炎症因子基因的过度激活，从而降低由糖尿病引起的肾小球增大和肾脏系膜的扩张，为Apelin-13在制备治疗糖尿病肾病的药物中奠定了基础。本发明研究了Apelin-13在对糖尿病肾病发挥作用中对肾脏组蛋白乙酰化的影响。糖尿病患者中的高糖环境会导致肾脏病变，出现肾脏增大，肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜细胞增生，系膜基质增多，蛋白尿等症状。Apelin具有扩张血管、减少抗利尿激素释放、降低血压、调节垂体激素释放、调节葡萄糖的利用、血压和食物的摄取等生物作用。

附图说明

图1正常小鼠和Akita小鼠的肾脏组织染色；

图2注射Apelin-13后Akita小鼠肾皮质中的组蛋白乙酰化水平变化；