[发明专利]载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒及制备方法、豌豆凝集素修饰方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒和豌豆凝集素修饰的载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒，以及二者的制备方法和应用。

背景技术

多西紫杉醇（docetaxel，DTX）为紫杉烷类新型抗肿瘤药物，通过抑制微管蛋白解聚而阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的繁殖，发挥抗肿瘤活性。临床研究证实，多西紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌及胃癌等皆有较好疗效，是治疗卵巢癌的一线药物。

但是，多西紫杉醇的水溶性极低，口服给药生物利用度几乎为零，现临床采用其注射剂给药，该给药方式选用大量的有机溶剂作为溶媒，一般为乙醇及表面活性剂，给药后会出现严重不良反应，同时使用不便、注射疼痛、生产工艺复杂，患者用药依从性较差，临床应用受到限制。另一方面，抗癌药物多具有明显的系统毒性，除抑制肿瘤细胞生长外，对机体正常细胞也会产生一定杀伤作用，从而降低抗癌药物的治疗指数。

为提高多西紫杉醇在水中的溶解度、减少不良反应的发生、提高靶向性和抗肿瘤活性，国内外学者致力于多西紫杉醇制剂学的研究，已有不少关于多西紫杉醇新型给药系统的成果报道，例如：环糊精包合物、脂质体、聚合物胶束等。这些新型微粒给药系统通过一系列的靶向模式、释放机制及递送策略等来明显地改善多西紫杉醇的体内外药动学行为，成为多西紫杉醇抗肿瘤给药系统的研究热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中多西紫杉醇在水中溶解度低、靶向性差等的缺陷，提供载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒和豌豆凝集素修饰的载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒以及二者的制备方法和应用。本发明的制备方法，提供了一种新型的肿瘤靶向给药系统，能够显著改善多西紫杉醇的溶解度；制得的载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒以及豌豆凝集素修饰的载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒的各项物理指标稳定，粒径分布均匀，载药量和包封率高，释药快，体外缓控释药，生物利用度高，减少了不良反应；特别是豌豆凝集素修饰的载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒，在前述效果的基础上，还提高了药物靶向性和治疗指数，为开发特异性糖介导的肿瘤靶向给药系统、分析“糖控”效应对化疗药物的增敏作用奠定了基础，实现“低毒、高效”的肿瘤化疗新方案。

本发明的目的之一在于，提供一种载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒的制备方法；所述的制备方法包括以下步骤：将多西紫杉醇与聚羟基丁酸酯的卤代烃溶液混合均匀得混合液，将所述的混合液与聚乙烯醇的水溶液混合，超声乳化3-10min，固化，去除有机溶剂，即可；所述的多西紫杉醇、聚羟基丁酸酯和聚乙烯醇的质量比为（0.8-2）：（4-10）：（20-50）；所述的聚羟基丁酸酯的卤代烃溶液为聚羟基丁酸酯的三氯甲烷溶液和/或聚羟基丁酸酯的二氯甲烷溶液。

本发明中，较佳的，所述的多西紫杉醇、聚羟基丁酸酯和聚乙烯醇的质量比较佳的为（1.2-1.8）：（6-9）：（30-50），更佳的为1.6：8：40。

以下，针对本发明的聚羟基丁酸酯的卤代烃溶液做以下的说明：

本发明中，所述的聚羟基丁酸酯（polyhydroxybutyrate,PHB）是一种微生物发酵合成的天然高分子材料，具有完全生物相容性和可生物降解特性，在本发明中作为包覆多西紫杉醇的载体材料使用。较佳的，所述的聚羟基丁酸酯为聚[(R)-3-羟基丁酸]（Poly[(R)-3-hydroxybutyric acid]），所述的聚[(R)-3-羟基丁酸]的重均分子量（Mw）为437000，购买厂家为Sigma-Aldrich。

本发明中，所述的聚羟基丁酸酯的卤代烃溶液较佳的为聚羟基丁酸酯的三氯甲烷溶液。所述的聚羟基丁酸酯的卤代烃溶液的浓度较佳的为0.005-0.10g/mL，更佳的为0.02g/mL。

所述的聚羟基丁酸酯的卤代烃溶液的制备方法较佳的为：将聚羟基丁酸酯与卤代烃溶液混合，61-70℃条件下水浴加热，冷凝，过滤，即可；其中，所述的加热的温度较佳的为70℃；所述的冷凝的时间较佳的为4-5小时，更佳的为4小时；所述的冷凝较佳的在蛇形冷凝管中冷凝；所述的过滤较佳的经3号砂芯抽滤漏斗过滤，按照本领域常识，所述的3号砂芯抽滤漏斗的漏洞规格为35mL-3#。