[发明专利]SENP1蛋白的抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及SENP1蛋白的抑制剂及其用途，具体地，本发明涉及SENP1蛋白的抑制剂shRNA，以及SENP1蛋白的抑制剂用于制备预防或治疗恶性血液肿瘤的药物中的用途，以及用于制备抑制恶性血液肿瘤细胞的增殖和/或促进恶性血液肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。本发明还涉及筛选用于预防或治疗恶性血液肿瘤的药物的方法。

技术领域

本发明涉及SENP1蛋白的抑制剂及其用途，具体地，本发明涉及SENP1蛋白的抑制剂shRNA，以及SENP1蛋白的抑制剂用于制备预防或治疗恶性血液肿瘤的药物中的用途，以及用于制备抑制恶性血液肿瘤细胞的增殖和/或促进恶性血液肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。本发明还涉及筛选用于预防或治疗恶性血液肿瘤的药物的方法。

背景技术

恶性血液肿瘤包括白血病、骨髓瘤等疾病。慢性髓性白血病（Chronic myeloidleukemia，CML）主要是由造血干细胞在原癌蛋白BCR-ABL的作用下发生恶性转化而产生的一类恶性克隆性血液疾病，也称慢性粒细胞白血病。CML的发病主要是因为位于9q34的abl基因与位于22q11的bcr基因相互易位形成bcr-abl融合基因，其编码具有强蛋白酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白，该蛋白通过激活不同的信号途径，最终导致造血细胞的恶性转化[Cilloni D,Saglio G.Molecular pathways:BCR-ABL.Clin Cancer Res.2012;18(4):930-7]。目前，针对BCR-ABL设计的特异性抑制剂格列卫（Gleevec，又名Imatinib,STI571）已经发展成为临床治疗CML的一线药物[Takahashi N,Miura M.Therapeutic drugmonitoring of imatinib for chronic myeloid leukemia patients in the chronicphase.Pharmacology.2011;87(5-6):241-8]。但是，在临床治疗中，类似于格列卫等药物对CML加速期病人的疗效较差[Eiring AM,Khorashad JS,Morley K,et al.Advances in thetreatment of chronic myeloid leukemia.BMC Med.2011;9:99]。即使慢性期的病人，也有一定比例的病人会产生格列卫的耐药从而导致CML的治疗失败。CML耐药和复发的主要机制是静息期CML肿瘤干细胞对格列卫并不敏感，部分病人bcr-abl基因存在格列卫结合位点的突变[Alikian M,Gerrard G,Subramanian PG,et al.BCR-ABL1kinase domainmutations:methodology and clinical evaluation.Am J Hematol.2012;87(3):298-304]。目前，进一步提高CML治疗效果策略是针对多靶点的药物联合应用，如格列卫联合其它酪氨酸激酶抑制剂等。动物实验也表明靶向蛋白乙酰化和泛素化相关的靶点可以提高格列卫杀伤CML肿瘤干细胞的效率[Li L,Wang L,Li L,et al.Activation of p53bySIRT1inhibition enhances elimination of CML leukemia stem cells incombination with imatinib.Cancer Cell.2012;21(2):266-81]。多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）也是一种临床常见的恶性血液肿瘤，主要是一种浆细胞恶性肿瘤，目前其治疗也有耐药的问题需要解决。