[发明专利]2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9): 814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利见表1。

表1  2-苯氧基烷酰胺的应用专利

2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗癌活性没有研发报道。

发明内容

本发明提供了式I所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：

I

式中R¹、R²选自：H、C₁～C₂烷基、C₃~C₄直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X¹选自：氢、C₁~C₂烷基；X²选自：氢、C₁~C₂烷基；X³选自：氢、C₁~C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁~C₂烷基；X⁵选自：氟、氯、溴或碘；X⁶选自：氢、C₁~C₂烷基。

本发明提供了2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体具有抗癌活性，可作为制备抗癌药：

I

式中R¹、R²选自：H、C₁～C₂烷基、C₃~C₄直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X¹选自：氢、C₁~C₂烷基；X²选自：氢、C₁~C₂烷基；X³选自：氢、C₁~C₂烷基；X⁴选自：氢、C₁~C₂烷基；X⁵选自：氟、氯、溴或碘；X⁶选自：氢、C₁~C₂烷基。

本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1 

(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备

（1）(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸的制备

氢氧化钠溶液(20 mL，10%)，冰浴下分批加入(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64 g，0.02 mol)，搅拌0.5 h，将此钠盐溶液滴加到含有2,6-二氯苯并噁唑(3.76 g，0.02 mol)的甲苯溶液30 mL，滴加完后加入四丁基溴化铵0.2 g，升温至50℃反应3小时，再升温至回流反应1小时。冷却，分出水层，稀盐酸调节pH 3~4，过滤，水洗，干燥得灰色固体的(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸6.02 g，产率90%。