[发明专利]一种醋酸巴多昔芬中间体1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机产品制备技术领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬中间体1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制备方法。

背景技术

1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮为合成醋酸巴多昔芬的关键中间体，是合成醋酸巴多昔芬的重要控制点。醋酸巴多昔芬药物的原研企业ASTRAZENECA UK LIMITED公开了一种该药物中间体的制备方法，该方法以溴素为溴代试剂，醋酸为溶剂进行制备。但溴素作为溴代试剂选择性差，难以控制；醋酸作为溶剂零度时反应难以操作（醋酸零度时为固态），不适用于工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋酸巴多昔芬中间体1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种醋酸巴多昔芬中间体1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）将1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金属溴盐加入有机溶剂中加热回流，TLC板跟踪监测至1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮反应完全，停止加热，反应结束后，冷却至室温（25℃）得反应液；

（2）反应液经处理（所述处理方法为砂芯漏斗抽滤，然后蒸出滤液中溶剂）得液体粗品，将液体粗品加入有机溶剂中加热回流0.5-2h，回流结束后经处理即得产品。

其中，所述1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金属溴盐的质量比为1∶（1-10）。

上述方法步骤（2）中回流结束后，冷却至0℃以下使产品结晶析出、抽滤洗涤，滤饼既为产品；所剩滤液再经回流、冷却、结晶得剩余产品。

上述方法中，所述金属溴盐为溴化铜。

上述方法中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、胺类溶剂或醇类溶剂；较好的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醇、乙酸乙酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯、乙酸甲酯、DMF、DME、NMP中的一种或几种；其中，有机溶剂的用量为任意比值。

本发明的合成路线如下：

本发明采用易得的金属溴盐代替单质溴进行溴化反应，提高了反应的选择性。本发明方法反应条件温和、选择性高、高效率的合成了醋酸巴多昔芬中间体1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮，所得产品产率高、纯度好，适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例中所得产品的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

（1）向1L三口烧瓶中依次加入24g1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮，45g CuBr₂，250 mL乙酸乙酯，250mL 氯仿，加热回流，TLC板跟踪监测至主原料（1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮）反应完全，停止加热，冷却至室温（25℃），反应结束得反应液。

（2）反应液经砂芯漏斗抽滤，滤液蒸出溶剂，得到粗品棕色油状物37.6g，向粗品中加入250mL无水乙醇，体系浑浊加热回流0.5h，停止加热，冷却至-5-0℃使产品结晶析出，抽滤洗涤，滤液浓缩后再次进行回流、结晶操作，共得到产品白色固体31.2g（收率98%）。

实施例2

（1）向1L三口烧瓶中依次加入24g1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮，24g CuBr₂，200 mL二氯甲烷和1,2-二氯乙烷混合液（二者体积比为1:1），200mL 甲酸甲酯，加热回流，TLC板跟踪监测至主原料（1-(4-苄氧基-苯基)-2-丙基-1-酮）反应完全，停止加热，冷却至室温（25℃），反应结束得反应液。

（2）反应液经砂芯漏斗抽滤，滤液蒸出溶剂，得到粗品棕色油状物36.7g，向粗品中加入230mL乙酸乙酯，体系浑浊加热回流1h，停止加热，冷却至-15--10℃使产品结晶析出，抽滤洗涤，滤液浓缩后再次进行回流、结晶操作，共得到产品白色固体30.3g（收率95%）。

实施例3