[发明专利]集发光/CT/MR多模式成像与肿瘤热疗于一体的多功能纳米诊疗剂的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种集发光&CT&MR多模式成像与肿瘤热疗于一体的多功能纳米诊疗剂及其制备方法和应用，具体地说，是设计和制备一种新颖的多功能纳米诊疗剂，该诊疗剂具有良好的生物相容性，不会对活体组织器官产生有毒损伤，具有优越的CT&MR&发光三模式成像性能，且能够将近红外光的光能转化为热能来杀死癌细胞，属于纳米生物医学诊疗范畴。 

背景技术

CT成像在临床诊断领域已经被普遍使用，其优点主要在于，可以实现三维立体断层成像，而且X射线基本没有穿透深度的限制。当前使用的CT造影剂主要是小分子碘剂，其价格低廉，但是这种碘剂在人体内停留时间非常短，限制了其靶向成像应用，而且碘元素本身对X射线的衰减能力有限。因此，如果要获得明显的造影效果，必须注射大量的造影剂，这就很可能带来严重的肾毒性。为了克服传统碘剂的缺点，开发新的重金属纳米颗粒作为CT探针成为重中之重的研究工作。其中，Yb基上转换发光颗粒作为新兴的CT造影剂，因其X射线衰减系数大，生物相容性好等特点，近年来备受瞩目。 

然而，尽管造影剂的使用可以显著改善CT造影效果，但仍难克服CT成像的固有缺点，即低的灵敏度和低的软组织分辨率，而CT成像模式与其它成像模式结合有可能弥补该缺陷。如，磁共振成像（MRI）对软组织有很好的成像效果，而发光成像具有较高的灵敏度，如果将MR、发光和CT成像三种模式集合在一起，CT成像模式的缺点就可以很好的被克服，从而获得一种高性能的CT&MR&发光三模式纳米探针。先前已有文献将量子点用作这种三模式探针，但其毒性和紫外激发等缺陷严重限制了在活体内的生物应用。相比之下，Yb基上转换发光颗粒，由于是近红外激发、活体弱的自体发光以及高的信噪比等优点、在活体发光成像领域备受关注。另外，通过钆元素的掺杂，MR成像可以被成功引入，因此，Yb基上转换发光颗粒是一种天然的优越的发光/MR/CT三模式成像纳米探针，可在肿瘤早期诊断上发挥重要作用。 

近红外光热疗作为一种优越的局部治疗方法近年来备受瞩目，它主要是利用光热转换剂的光热转换功能，将吸收的穿透深度相对较深的近红外光光能转化为大量的局部热能，人为地升高肿瘤组织处的温度，以高热来直接杀死癌细胞。另外，光热治疗还可以作为化疗 的辅助手段，增加肿瘤组织的通透性，提高其内部化疗药的浓度，以增强化疗药物的疗效。因此，近红外光热疗在肿瘤治疗领域发挥着重要作用，其中，光热转换剂的选择成为了最关键因素。在众多新兴的光热转换剂中，硫化铜显示出了明显的优势：1）合成硫化铜所需的原料十分廉价，且制备工艺简单易行；2）通过调整合成方法和相关参数，硫化铜的红外吸收峰位可以可控调节（例如，980nm），且光热转换效率可以大幅度提高。 

综上所述，如果能把Yb基的上转换发光颗粒与廉价的CuS光热转换剂相结合，我们将获得一种集诊断和治疗于一体的纳米诊疗剂。通过调节硫化铜制备参数，该结构可以吸收980nm近红外光并转化成大量的局部热能，而这个波段正好与Yb基发光探针的激发波段一致，也就是说通过单一波段激发，可以同时实现发光成像和肿瘤热疗，这对于肿瘤细胞热疗过程中的实时定位和观察有重要作用。如果再同时引入Gd³⁺，就可以实现近红外发光&MR&CT三模式成像和光热治疗的有效结合，这将有利于精确定位病灶位置，显著提高临床诊断的准确率，继而以光热治疗杀死癌细胞，真正做到早发现早治疗。 

所以，研究一种高效的多功能纳米诊疗剂可用于近红外发光&CT&MR多模式成像和肿瘤光热治疗，具有重要意义和价值。 

发明内容

针对上述需求，本发明的目的是提供一种高效多功能纳米诊疗剂，可用于近红外发光&CT&MR多模式成像和肿瘤光热治疗。 

在此，一方面，本发明提供一种集发光/CT/MR多模式成像与肿瘤热疗于一体的多功能纳米诊疗剂，所述多功能纳米诊疗剂包括：具有近红外发光/CT/MR三模式成像性能的上转换发光纳米颗粒、包裹于所述上转换发光纳米颗粒表面的二氧化硅层、静电吸附于所述二氧化硅层表面的近红外光热转换剂颗粒、以及接枝于所述近红外光热转换剂颗粒表面的巯基功能化聚乙二醇。