[发明专利]一种用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可显著提高工业上生产莫西沙星侧链的化学纯度的用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法。

背景技术

莫西沙星(Moxifloxacin)是新一代氟喹诺酮类抗菌药物，其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显不同，在其分子结构的8位碳原子上，引入了甲氧基基团。这一结构特征使它不但具有其它喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏性菌以及非典型病原菌的抗菌作用。此外，它的一个突出贡献是增强了对厌氧菌的抗菌活性。该药具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度。因此治疗效果好，疗程短。

莫西沙星最早由德国拜耳公司研制开发成功，于1999年9月在德国首先上市，商品名Avelox。同年12月，莫西沙星获得FDA批准住美国上市，后来又在全世界许多国家和地区上市。因莫西沙星临床应具有一些独特的作用以及明显的抗菌效果，上市后便受到市场青睐，销售额稳步上升，2000年全球市场销售额为1.22亿美元。现在使用过该药的病人已超过600万人，2002年全球销售额达到3.33亿美元，比2000年增长了173%。

莫西沙星于2002年在我国正式上市，通用名称为盐酸莫西沙星，商品名拜复乐。

莫西沙星侧链（也叫（S, S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷），欧洲药典标准是化学纯度在99.5%以上，单一杂质小于0.1%。已有的文献报道是通过简单的直接蒸馏就可以得到高化学纯度的莫西沙星侧链，我们按照文献的要求进行试验，发现这样做并不能够达到欧洲药典的标准，尤其是单一杂质的含量达不到要求，对产品的质量影响很大，一定程度上限制了本产品大规模的工业化生产，为此我们研发了一种可显著提高工业上生产莫西沙星侧链的化学纯度的用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法。 

发明内容

针对上述存在的技术问题，本发明的目的是：提出了一种可显著提高工业上生产莫西沙星侧链的化学纯度的用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法。 

本发明的技术解决方案是这样实现的：一种用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法，包含以下步骤： 

1）、莫西沙星侧链的精制前粗品合成：

将带苄基的莫西沙星侧链 、甲醇、5%Pd-C加入到高压反应釜中，升温至90℃，氢气压力90kg，维持16h，反应结束后，过滤除去Pd-C,滤液减压蒸干，残余物溶于水中，用环己烷萃取，有机层加水反提取，合并水层，加入NaOH，用氯仿5萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到莫西沙星侧链，浅黄色液体；

2)、在1000mL四口烧瓶上, 安装搅拌器、温度计、通氯化氢气管和HCl吸收系统，加入精制前粗品和甲醇, 搅拌冷却, 当温度降到0度时, 开始通入用浓硫酸干燥的氯化氢气体, 随着成盐析晶反应的进行, 反应混合物的温度逐渐升高, 控制反应温度在5度以下 ,通氯化氢时间约6 h, 检测当pH=1时，停止通氯化氢, 继续冷却搅拌1h, 抽滤出结晶物, 得白色晶体莫西沙星侧链的双盐酸盐, 母液回收可以套用下一批次；

3)、在1000mL三口烧瓶上, 安装搅拌器、温度计，加入莫西沙星侧链双盐酸盐和无水甲醇, 搅拌冷却, 当温度降到0度时, 开始加入氢氧化钠,控制反应温度在5度以下 ,搅拌5h, 抽滤出氯化钠固体, 所得母液先常压蒸馏回收甲醇，后进行减压蒸馏，既得莫西沙星侧链精制后成品，其化学纯度经GC分析到达99%以上。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 

本发明所述用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法显著提高了工业上生产莫西沙星侧链的化学纯度，并且简便实用，成本低，收率高，无环境污染。 

具体实施方式

实施例一

本发明所述的用于工业上提高莫西沙星侧链化学纯度的方法，包含以下步骤：

1）、莫西沙星侧链的精制前粗品合成：

将13g带苄基的莫西沙星侧链 （0.06mol），甲醇50mL,5%Pd-C（2.70g）加入到高压反应釜中，升温至90℃，氢气压力90kg，维持16h。反应结束后，过滤除去5%Pd-C,滤液减压蒸干。残余物溶于30mL水中，用环己烷30mL×3萃取。有机层加水50mL反提取，合并水层，加入4gNaOH，用氯仿50 mL×6萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到6.9g莫西沙星侧链，浅黄色液体，产率90.1%，其GC含量：99.2%；