[发明专利]4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法

权利要求书

1.一种4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）邻苯二酚、碳酸钾、二溴二氟甲烷在有机溶剂A和催化剂B存在的条件下，于20～120℃温度下反应制备2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯；

所述的有机溶剂A为DMF、DMSO或NMP中的一种或两种以上的混合；

所述的催化剂B为18-冠醚、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；

（2）在无氧条件下，反应物料A、2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯在有机溶剂C中先于-70℃～-30℃下反应，而后在20℃～30℃下继续反应制备2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯，

所述反应物料A为叔丁基锂或正丁基锂；

所述有机溶剂C为四氢呋喃、甲苯、二甲苯和正己烷中的一种或两种以上的混合溶液；

（3）甲酰胺、多聚甲醛和对甲苯亚磺酸钠在pH=8～9、温度为60℃～100℃条件下反应制备对甲苯磺酰甲基甲酰胺，

（4）对甲苯磺酰甲基甲酰胺和反应物料B在有机溶剂D中，于-5℃～5℃条件下反应制备对甲苯磺酰甲基异腈，

所述反应物料B为三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；

所述有机溶剂D为二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一种或两种以上的混合溶液；

（5）2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯、氢氧化钠、对甲基苯磺酰基亚甲基异腈在有机溶剂E中先于-12℃～-8℃条件下反应，而后在室温进行反应制备咯菌腈，

所述有机溶剂E为甲醇与二氯甲烷的混合液、乙醇与二氯甲烷的混合液、异丙醇与二氯甲烷的混合液或叔丁醇与二氯甲烷的混合液。

2.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的邻苯二酚、碳酸钾、二溴二氟甲烷的摩尔比为1.0：（1.0～2.0）：（2.0～8.0）。

3.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（2）中的2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯和乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯均是在-70℃～-30℃下的反应过程中加入，并且2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯加完后再加入乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯。

4.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（2）中2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯，乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯和反应物料A的摩尔比为1.0：（1.0～2.0）：（1.0～2.0）。

5.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（3）中的甲酰胺、多聚甲醛和对甲苯亚磺酸钠的摩尔比为（1.0～6.0）：（1.0～6.0）：1.0。

6.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（4）中对甲苯磺酰甲基甲酰胺和反应物料B的摩尔比为1.0：（1.0～3.0）。

7.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（4）中的反应物料B是在反应过程中加入。

8.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（5）中2-氰基-3-（2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基）-2-丙烯酸酯、对甲基苯磺酰基亚甲基异腈和氢氧化钠的摩尔比为1.0：（1.0～2.0）：（1.0～2.0）。

9.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，步骤（5）中的对甲基苯磺酰基亚甲基异腈是在反应过程中加入。

10.如权利要求1所述的4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法，其特征在于，所述述步骤（2）和步骤（5）合并进行，合并后的步骤为：

在无氧环境下，反应物料A、2,2-二氟苯并-1,3间二氧杂环戊烯、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯在有机溶剂中先在-30℃～-70℃下反应，而后在20℃～30℃下继续反应的反应物，接着在-12℃～-8℃条件下，反应物与甲基苯磺酰基亚甲基异腈在有机溶剂E存在的条件下反应制备咯菌腈。