[发明专利]一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法。 

背景技术

3-氧代环丁烷羧酸作为一种重要的医药中间体，被广泛应用于各种原料药的合成。比如在激酶抑制剂、凝血酶抑制剂以及在抗肿瘤药物中都有应用。但是该医药中间体的合成方法报道却很少，因此开发合成新工艺有着重要的意义。 

在文献中，有用丙二烯和丙烯腈反应合成3-亚甲基环丁基甲腈，再用四氧化锇和高碘酸钠氧化为3-氧代环丁烷羧酸；还有一种方法是用1,3-二卤代甲缩丙酮与丙二酸二酯缩合关环反应，再脱羧后得到3-氧代环丁烷羧酸。四氧化锇剧毒，另外，这两种方法成本都相对较高。 

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种3-氧代环丁烷羧酸的制备方法。 

本发明的技术方案概述如下： 

一种3-氧代环丁烷羧酸(VII)的制备方法，包括如下步骤: 

（1）将三苯基膦（I）、碘甲烷和溶剂四氢呋喃，在室温下搅拌12～24小时产生白色固体，过滤，得到固体为甲基三苯基膦碘化物（II）； 

（2）在溶剂甲苯中溶解甲基三苯基膦碘化物（II），在-5℃～0℃下第一次滴入正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，升温至室温，搅拌0.5～1小时；再降温至-5℃～0℃，滴加环氧氯丙烷，在-5℃～0℃下搅拌0.5～1小时；第二次加入正丁基锂的正己烷溶液，-5℃～0℃搅拌0.5～1小时，降温至-50℃～-40℃搅拌0.5～1小时；加入苯甲醛的甲苯溶液，-50℃～-40℃下反应1～2小时，升温到20～30℃反应2～4小时；用饱和氯化钠水溶液淬灭反应，分离出有机相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，柱色谱提纯得到产品3-亚苄基环丁醇（III）；所述甲基三苯基膦碘化物（II）、第一次滴入丁基锂、环氧氯丙烷、第二次加入丁基锂、苯甲醛的摩尔比为1：1-1.2：1：2：1.5； 

（3）将3-亚苄基环丁醇（III）和吡啶溶于溶剂二氯甲烷中，在0～5℃，滴加对甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌10～24小时；用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机相再用水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩除掉溶剂得到对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯（IV），所述3-亚苄基环丁醇（III）、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：2～3：1.5； 

（4）按摩尔比为1：1.5～2的比例,将对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯（IV）和氰化钠在溶剂二甲基亚砜中于70～90℃反应10～24小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩除掉乙酸乙酯得到3-亚苄基环丁腈（V）；所述二甲基亚砜的质量相当于所述对甲基苯磺酸-3-亚苄基环丁醇酯质量的3～5倍； 

（5）按摩尔比为1：2～5的比例,将3-亚苄基环丁腈（V）和氢氧化钠在体积浓度为50%～70%的乙醇水溶液中于70～90℃反应6～12小时；调节pH至2～5，萃取，浓缩，得到3-亚苄基 环丁基羧酸（VI）； 

（6）将3-亚苄基环丁基羧酸（VI）溶于溶剂二氯甲烷中，在-78℃～-50℃，以0.5～1升/分钟的速度通入臭氧至溶液颜色变蓝，升温至室温，用二甲硫醚淬灭残留的臭氧；浓缩到原二氯甲烷体积的1/3-1/4，以饱和碳酸氢钠水溶液萃取，水相用二氯甲烷洗涤，调节pH至1～3，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到3-氧代环丁烷羧酸（VII）； 

反应式为： 

本发明的优点： 

1.以市面上相对廉价的三苯基膦、碘甲烷和苯甲醛为起始原料，使用常规的设备即可完成操作，方便使用； 

2.本发明以臭氧氧化代替剧毒的四氧化锇氧化，在成本上经济，技术上操作简单、易行。 

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步地说明。 

实施例1 

一种3-氧代环丁烷羧酸(VII)的制备方法，包括如下步骤: 

（1）甲基三苯基膦碘化物（II）的制备 

将三苯基膦（I）500g(2.03mol)溶于四氢呋喃3L，向该体系中滴加碘甲烷432g（3.05mol），室温下搅拌12小时，产生大量白色固体，过滤，除去多余的碘甲烷和四氢呋喃得到固体甲基三苯基膦碘化物（II）850g,收率91%； 

（2）3-亚苄基环丁醇（III）的制备