[发明专利]一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备一种替卡格雷中间体式（Ⅳ）方法，

背景技术

化合物(Ⅳ)是抗凝血药替卡格雷的重要中间体，Jung,M等，Helv.Chim.Acta,1983,66,1915及Ranganatham,S和George,K.S,Tetrahedron,1997,53,3347公开了外消旋体的合成方法。

WO2009064249公开了化合物(Ⅳ)的非对映异构L-二苯甲酰基酒石酸盐的制备方法，

WO2012158099A1公开了化合物(Ⅳ)的非对映异构N-Boc-L-苯丙氨酸盐的制备方法，

WO2012142983A1公开了化合物(Ⅳ)的非对映异构D-扁桃酸及其衍生物的盐的制备方法，

其中，R=H或Cl。

发明内容

本发明提供了一种制备式Ⅳ化合物的新方法，

包含以下步骤：

（a）通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在溶剂中形成非对映异构的盐I，使所述盐析晶并过滤；

（b）将（a）过滤得到的盐加碱游离得到式Ⅳ化合物。

其中适用于步骤（a）中的溶剂选自：水，C₁-C₄脂肪族醇，极性醚，腈类溶剂，甲苯或以上任意混合溶剂。

所述的C₁-C₄脂肪醇溶剂可选自乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇或正丁醇；醚类可选自如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚；腈类如乙腈。

本发明的一种实施方案中，步骤（a）中的溶剂是乙腈和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。

本发明的另一种实施方案中，步骤（a）中的溶剂是甲苯和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。

本发明的另一种实施方案中，步骤（a）中的溶剂是水和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。

在本发明的一种实施方案中，步骤（a）首先在溶剂的沸点温度下进行，以充分溶解各组分所形成的非对映异构体盐。当各组分溶解后，调整温度至0℃到20℃的温度，以析晶得到化合物I所示的盐。所述盐可选择性地在上述一种拆分溶剂或混合溶剂中重结晶，以提高光学纯度和化学纯度。

化合物Ⅰ加入碱游离得到式Ⅴ化合物，游离为常规的技术手段，目的是盐游离得到裸露的胺，必要时进行下步其它反应即可，本发明对碱的要求不高，可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，游离对使用的溶剂要求也不高，可以为水、醇、醚、腈、烃、酮、酯、酰胺类溶剂或其任意组合混合溶剂，其中醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇等；醚可以为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、石油醚等；腈可为乙腈、苯乙腈等；烃可为环己烷、正己烷、甲苯、二甲苯等；酮可为丙酮、甲乙酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮等；酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等，酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。

本发明还提供一种式Ⅰ所示化合物：

本发明提供的制备方法使用的拆分试剂价格低廉、所得化合物光学纯度高，操作简便，可以大规模工业化生产。

具体实施方式

以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。

实施例1

将L-(-)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸（122.7克，31.8mmol）和470毫升乙醇混合的溶液滴加到化合物（Ⅱ）（50.0克，28.9mmol）的200ml水溶液中，保持温度在60℃-70℃，搅拌30分钟。缓慢降温至20℃（每小时降温15℃），在20℃搅拌1小时，降温过程中有固体缓慢析出。过滤分离所得晶体，滤饼用乙醇洗涤（100毫升），然后在40℃-50℃下真空干燥得到化合物（Ⅰ）（53.5g，收率33.1%）。

MS：m/z=174.1（M+H⁺）,¹H-NMR(d₆-DMSO):δ：7.94(4H,dd)，7.35(4H,dd)，5.80(2H,s)，4.67(1H,m)，4.39(1H,m)，4.06(1H,m)，3.57(1H,m)，2.35(6H,s)，2.06(1H,m)，1.62(1H,m)，1.37(3H,s)，1.26(3H,s)。