[发明专利]活化AMPK的化合物及其使用

说明书

本发明公开了一种用于活化AMPK的化合物，其为腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐。并公开了该化合物的应用，此化合物适用于活化AMPK(AMP‑活化蛋白激酶)，并使用该化合物于预防或治疗生理状况或疾病，因此于哺乳动物预防或治疗可被AMPK改善的生理状况或疾病。

技术领域

本发明关于腺嘌呤，此化合物适用于活化AMPK (AMP-活化蛋白激酶)，并使用该化合物于预防或治疗生理状况或疾病。

背景技术

AMPK明确为细胞能量的感应器及能量需求的回应者。AMPK 为异三元体由催化性α次单元体、调节性β、γ次单元体组成，所有次单元体在真核生物具高度保留性。AMPK 活化是借由其上游激酶如LKB1、钙离子/携钙素依赖的蛋白质磷酸激酶 (Ca²⁺/Calmodulindependent kinase) 及TAK1 磷酸化α次单元体具保留性的第172苏胺酸残基，由生理或病理压力造成高AMP/ATP 比例亦活化AMPK。AMPK活化后会促进分解代谢路径进行并抑制合成代谢，借由减少ATP消耗及促进ATP生成进而恢复细胞能量平衡。

作为一能量代谢平衡调节者，AMPK被认为对代谢症候群，包括第二型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等为一具潜力的药物标的。许多代谢症候群都与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗是为一病理状态，在此状况细胞无法对胰岛素进行回应，因此血液中过多的葡萄糖无法移除至骨胳肌或脂肪组织。在肌肉细胞中，AMPK活化以非胰岛素依赖性方式，通过转录调控增加葡萄糖运输蛋白 (GLUT4) 表现量，并诱导GLUT4转移至细胞膜上导致细胞摄取葡萄糖速率增加。AMPK活化亦分别借由抑制乙酰辅酶A羧化酶 (acetyl-CoA carboxylase) 及羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA reductase) 抑制脂肪酸及胆固醇合成。此外AMPK活化导致数个转录因子的抑制，包括SREBP-1c, ChREBP and HNF-4a,并下降调节脂肪酸合成及糖质新生作用相关酵素的蛋白质表现。上述提及的研究发现，均支持AMPK是为代谢症候群尤其糖尿病的治疗标的。

除了能量代谢平衡调节外，AMPK 亦参与数个细胞机制的调节，包括发炎反应、细胞生长、细胞雕亡、自体吞噬、老化及分化。许多研究显示AMPK为发炎反应抑制者。AMPK 活化通过抑制细胞核转录因子(NF-κB)的讯息传递抑制发炎反应。细胞核转录因子的讯息传递为活化先天免疫及后天免疫主要路径，当AMPK活化后会通过刺激SIRT1、Forkhead box O(FoxO) 或 peroxisome proliferator-activated receptor co-activator 1α (PGC1α)抑制细胞核转录因子的转录活性以达到抑制发炎反应的效果。此外数个研究室亦证明AMPK活化抑制环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2) 的蛋白质表现。环氧化酶-2是为一诱导性酵素，可被发炎性细胞激素及生长因子调控，其功能为将花生四烯酸转化成前列腺素因而导致发炎反应及疼痛，因此抑制环氧化酶的活性或表现已被证实具抗发炎作用。

数个AMPK活化剂已于生物体内实验被证实具抗发炎功能。举例而言，5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR) 于小鼠模式已被证实可缓解由三硝基苯磺酸或右旋糖酐硫酸酯钠所引起的急性及复发性结肠炎，AICAR 治疗显著降低疾病小鼠的体重减少并减缓发炎反应。此外AICAR对于人类多发性硬化症动物模式(EAE)有明显的治疗效果，亦降低以脂多醣诱导小鼠肺损伤的严重程度。