[发明专利]肿瘤药物中间体的合成方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种肿瘤药物中间体的合成方法。

背景技术

4-氨基-1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，是一种抗癌药物的重要中间体，而目前合成该中间体的合成步骤较多，操作麻烦，效率较低，成本极高，其产率只有20%左右，无法满足人们的需求。

发明内容

本发明涉及一种肿瘤药物中间体的合成方法，解决现有技术合成步骤较多，操作麻烦，效率较低，成本较高的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

肿瘤药物中间体的合成方法，以4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯为原料，包括以下步骤：

（1）将原料加入到2000升的反应釜中，再加入二氯甲烷、对甲基苯酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后搅拌，反应24小时，接着依次用盐酸洗涤、碳酸钠洗涤、水洗，最后蒸馏除去溶剂，加入乙醚洗涤，得白色固体4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二苯甲酸基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯，其结构式如下：

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（2）将5000升的反应釜经氮气置换后，加入4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二苯甲酸基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯、2,6-三甲基硅尿嘧啶、乙腈、四氯化锡，在室温下搅拌反应24小时，再用碳酸氢钠洗涤，水洗，乙醚萃取，最后蒸馏除去溶剂，得白色固体4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4-苯甲酸基-5-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯，其结构式如下：

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（3）将含4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4-苯甲酸基-5-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯的150升甲醇溶液抽至1000升反应釜，加入含甲醇钠的溶液，室温反应1h，再加入盐酸，分层、蒸干溶剂，用二氯甲烷和甲醇重结晶，得到白色固体1-（3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2,4-二酮，其结构式如下：

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（4）用氮气置换250升反应釜，加入吡啶、1-（3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2,4-二酮、1, 3-二氯-1, 1, 3, 3-四异丙基二硅醚，室温反应24小时，转移至1000升反应釜，加入二氯甲烷，水洗，元明粉干燥，蒸干溶剂，得黄色油1-（3-羟基-5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-cyclopentacycloocten-2-yl）-1H-嘧啶-2,4-二酮，其结构式如下：

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（5）将1000升的反应釜，用氮气置换，加入1-（3-羟基-5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-环戊烷环庚烷-2-基）-1H-嘧啶-2,4-二酮、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和草酰氯2-乙酯，室温反应2小时，蒸干溶剂，得白色固体草酸-2-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）-5,5,7,7- 四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-环戊烷环庚烷-3-基酯乙酯，其结构式如下：

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（6）用氮气置换100升反应釜，加入草酸-2-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）-5,5,7,7- 四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-环戊烷环庚烷-3-基酯乙酯、丙酮、四丁基锡和催化剂，回流反应24小时，蒸干溶剂，得1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅-5,7-环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，其结构式如下：

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（7）在1000升反应釜里，加入1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅-5,7-环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、乙腈、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，室温反应24小时，蒸干溶剂，得4-氨基-1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，其结构式如下：

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进一步地，所述步骤（1）中盐酸洗涤次数为两次、碳酸钠洗涤次数为两次、水洗次数为一次。