[发明专利]喹啉类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一类喹啉类酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。目前，临床上常用的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类药物因其细胞毒的固有性质而具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。因此，寻找特异性高、毒性小、病人耐受性好的新靶标就成为抗癌药物研究的迫切需要。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，众多基于癌细胞发生、发展机制的特异性靶点被鉴定出来，如：抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子(VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3)等。血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在，如生殖、伤口愈合等。而异常的血管生成则是肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等恶性疾病的病理表现之一。自从Folkman提出血管生成与肿瘤的发生发展密切相关的假说以来，大量的临床实践与实验研究证实了抑制肿瘤介导的血管生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。

VEGF受体是抗血管生成的重要靶标。近年来，靶向VEGF受体的小分子抑制剂的研究非常活跃，大量结构各异的抑制剂被报道，但目前这些抑制剂仍存在一些问题，例如它们都是ATP的竞争性抑制剂，而细胞内尤其是癌细胞内的ATP浓度能达到5mmol／L以上，因此抑制剂活性应至少达到纳摩尔级水平才能表现出有效的抑制作用。另外，VEGF受体属于酪氨酸激酶超家族，该家族成员广泛参与体内生物信号的传导。由于序列的同源性，它们的ATP结合位点的三维结构是高度保守的，因此如何提高抑制剂在这些家族成员中的选择性极其重要。本发明设计、合成了新型的VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3受体抑制剂系列化合物，发现了高效、低毒的VEGFR2、VEGFR3受体抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一类结构新颖的酪氨酸激酶抑制剂，特别是VEGFR抑制剂；本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法；本发明的再一目的是提供该类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明的具体技术方案如下：

在本发明的第一方面，发明人在抗肿瘤药物研究的过程中，发现了一类如式I所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药，其中结构式I为：

其中R选自H、C_1-10烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6羰基、C_1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。

所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。

所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。

所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-4个取代基。芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。

所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基。

所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子（例如N，O，S）。杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。

所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。