[发明专利]一种可负载疏水性抗肿瘤药物的壳寡糖纳米粒

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可负载疏水性抗肿瘤药物的壳寡糖纳米粒。背景技术

纳米粒载药系统具有较高的载药能力、可控的粒径、和渗透性。能缓释药物，延长药物作用时间；增溶疏水性药物，促进其吸收提高生物利用度；消除生物屏障对药物作用的阻隔；达到靶向输送的目的并控制药物的释放，有利于药物对一些特殊部位的治疗；在保证药物作用的前提下，改变药物的体内分布特征，减少给药剂量，从而减轻或避免不良反应；提高药物的稳定性，有利于储存；保护核苷酸和蛋白质等生物大分子药物，防止DNA和蛋白质药物失活，并可帮助核苷酸转染细胞，极大地提高转染率；改变药物的膜转运机制，可用以建立一些新的给药途径。

壳聚糖是一种天然的阳离子多糖，具有良好的生物相容性，生物降解性，低免疫原性以及无毒性的优点。近年来在医药领域的应用越来越广泛，壳聚糖纳米粒具有广泛的药用载体应用前景。可是，由于其结构和分子量，壳聚糖的水溶性限制了它的更广泛应用。壳寡糖具有较低分子量，能够在水中溶解，同时保留了壳聚糖的优点。

申请号为200610051601.0、200610155607.2和200710069115.6的专利公开了一种表面修饰疏水改性壳寡糖聚合物的方法并进行了载药应用。在疏水改性壳寡糖聚合物胶团的基础上，以双功能性有机小分子对聚合物表面壳寡糖分子上的氨基或羟基进行表面修饰，通过对聚合物胶团表面分子间的化学键架桥，改善聚合物胶团经稀释后的不稳定性；同时通过对聚合物胶团表面分子间的化学键架桥，改变聚合物胶团表面原有的松散结构，形成较为致密的网状结构，来减少聚合物胶团特有的药物突释，并达到对药物的缓控释目的。

浙江大学Wang Xiaoying等(Xiao-Ying Wang，Ling Zhang，Xiao-Hong Wei，Qi Wang.Biomaterials，2013，34，1843-1851)应用壳寡糖接枝水杨酸制备纳米负载紫杉醇的实验。结果表明，制备的纳米粒能进行很好载药。

可见，利用壳寡糖制备纳米粒能有效地对药物进行负载和缓控释。

全球约每年新增700万癌症患者，其中70～95％的病例最初感觉是疼痛。疼痛是对患者和医生的共同挑战，疼痛常常是患者的主要痛苦，不仅限制的日常活动，同时导致情绪波动，意志消沉。

布洛芬自问世以来，因其抗炎、解痛、退热的作用，远比阿斯匹林、保泰松和扑热息强，而倍受消费者青睐。事实上也是如此，布洛芬在广泛进入家庭后，对解除患者的关节痛、神经痛、痛经及其它疾病引起的头身痛，作出了巨大的贡献。据资料，布洛芬的销售量比同类解热镇痛药销售量多一倍左右。药典亦推荐，病人在不能耐受阿斯匹林、保泰松等药的副作用时，可布洛芬取而代之。

发明内容

本发明的目的是设计一种具有能负载疏水性抗肿瘤药物并具有镇痛双重作用的纳米粒。本发明利用生物相容性好、可生物降解的的壳寡糖偶联镇痛药物布洛芬，形成的偶联物(如图1结构示意图所示，图2红外光谱表明化合物为两者的偶联物)。在水中分散时，疏水的布洛芬自组装成纳米粒的核心，亲水的壳寡糖自组装成球壳，形成壳寡糖-布洛芬纳米粒。由于布洛芬有较好的疏水性，所得的纳米粒具有较小的平均粒径，且分布比较匀一，如图3的壳寡糖-布洛芬纳米粒的扫描电镜照片所示，平均粒径在80nm。壳寡糖-布洛芬纳米粒疏水性的核心对于疏水性的药物具有很好的亲和作用，负载疏水性抗肿瘤药物可以提高药物的靶向性、低毒性、缓释性，如表1负载紫杉醇的壳寡糖-布洛芬纳米粒的载药量和包封率，和图4负载姜黄素的壳寡糖-布洛芬纳米粒的释药曲线所示，壳寡糖-布洛芬纳米粒具有很好的载药性能和缓释作用。同时壳寡糖与布洛芬的偶联物可以达到镇痛的目的；其形成的纳米粒可以在体内水解释出一定量的布洛芬也具有镇痛的作用。

表1负载载紫杉醇的壳寡糖-布洛芬纳米粒的载药量和包封率