[发明专利]盐酸维拉帕米缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂制备领域，特别地，涉及盐酸维拉帕米缓释微球制剂的制备

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是人类的重要致死、致残原因之一。有效治疗治疗高血压可显著降低心血管事件的发病率、并发症发生率和病死率。在国内外，高血压都是导致死亡的第一位危险因素。预计到2025年，全世界高血压患病率将达到29%，意味着全球将有15亿高血压病人，这是一个很可怕的数字。在高血压发病原因尚不清晰的情况下，预防就显得苍白无力，治疗就成为了唯一有效的手段。目前临床常用的抗高血压药物有：利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂、β受体阻滞剂。抗高血压药物的研究正朝着长效、安全化的方向发展,通过改换剂型等方法来增加其临床疗效和安全性。今后研发的重点应该是可以平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易耐受、而且有较好效应和价格比的长效抗高血压药物。

钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。降压机制是阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）：在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。盐酸维拉帕米的强适应症为原发性高血压、心绞痛、心律失常等。

盐酸维拉帕米(vera，milhydrochloride，vR)又名异搏定、戊脉安，由于其普通制剂吸收特性造成血药浓度的谷峰现象，导致血药浓度波动太大而发生毒副反应；缓释制剂则释药缓慢，血药浓度平稳，顺应性强，较普通制剂有较大的优越性。故制成每日给药1-2次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用,避免耐药性的产生。此外，生物利用度过低也一直是盐酸维拉帕米普通片剂在科研上难以突破的问题，因为其肝脏首过效应显著，生物利用度只有10%—25%左右，目前国内仅有关于该缓释片制备和临床应用的研究，但还未有人对该缓释微球的制备进行系统研究。缓释微球制剂具备了缓释制剂和微球的共同优点。一方面可以减少服药次数，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，从而降低药物毒副作用，另一方面，也就是其特点在于每个微球都是独立释药，不存在崩释现象，故比普通的缓控释制剂更具安全性。同时也解决了普通制剂分剂量困难的问题。本法通过最前沿的新技术所制备的盐酸维拉帕米缓释微球粒径只有3～5μm,可以不经过肝门静脉的P450酶的酶解而直接入血；又由于它的体积较小，故在小肠中具有更长的滞留和吸收时间；从而有效的提高该药的生物利用度，这将在科学研究历史上获得一个突破性的进展。由此可见，缓释微球使药物安全性、有效性、适应性有了很大提高，是一种极具开发潜力的新剂型。

微球（microsphere）是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子(如淀粉，白蛋白，明胶，壳聚糖等)和合成聚合物(如聚乳酸、乙基纤维素等)。目前药剂学上制备微球的途径是将药物溶解或分散于高分子材料中形成微小球状实体，球形或类球形，粒径范围一般为1～500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm，具有骨架结构或膜透功能。球膜具有透膜或半透膜性质，药物可借压力、pH值、温度或提取等方法释出。添加缓控释辅料使微球长效化，可制得缓控释微球。缓释微球制剂技术首先用天然的或合成的高分子材料作为球膜壁壳将固体药物包裹或镶嵌于骨架结构制成缓释微球，再将缓释微球与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的释放系统，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。同时弥补传统缓释制剂分剂量难的缺点，提供个性化用药选择。

据调查，应用此技术研发的药物仅有2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市，国内并无应用该技术开发的药物，也无盐酸维拉帕米缓释微球制剂的相关研究与开发。当前虽然抗高血压药物的缓控释制剂临床应用已经较为普遍。但出于安全服药的宗旨，此缓释微球制剂很好地解决了高血压患者日常用药中遇到的“整片吞服，不能掰开服用”这种矛盾状况的发生。从而可根据自身特点自行调整用药剂量，以达到个体化用药。