[发明专利]槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

槲皮素广泛存在于植物中，具有抗氧化、保护细胞、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗焦虑的作用。但是，槲皮素口服生物利用度较低，且因溶解性问题难于制成注射剂，因此大大限制了其作为药物（尤其是抗肿瘤药物）在临床方面的应用。目前，槲皮素的水溶性衍生物有较多文献和专利报道，虽然这类衍生物溶解性有所提高，但生物利用度或吸收利用率却未见明显增强。脂溶性烃基化衍生物可能增加其生物膜穿透性而增加吸收利用率，但目前这类化合物还少见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗肿瘤活性高且具有高脂溶性的槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用。

本发明的槲皮素烃基化衍生物具有如下通式（1）：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自H、(CH₂)₃CH₃、CH₂CH=CHPh、CH₂CH=CH(CH₃)CH₃、CH₂CH=CH(CH₃)CH₂CH₂CH=CH(CH₃)CH₃（香叶基），且R₁、R₂、R₃、R₄不全是H。

上述通式中，R₁、R₂、R₃、R₄中，除是H的项外，优选其余各项相同。

本发明用于制备上述槲皮素烃基化衍生物的方法包括如下步骤：

（1）1质量份槲皮素酰基化衍生物溶于1～50质量份的溶剂中；

（2）加入0.05～20质量份的碱及0.1～30质量份的烃基化试剂，加热至30～150℃，反应0.5～120小时；

（3）蒸发除去大部分溶剂后，加入碱液水解；

（4）加酸调节pH至1～6.9，过滤收集粗产物沉淀；

（5）采用重结晶或色谱法纯化得到的粗产物，得槲皮素烃基化衍生物晶体。

步骤（1）所述的槲皮素酰基化衍生物优选3O,3’O,4’O,5O,7O-五乙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五异丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五甲氧羰酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五苄氧羰酰槲皮素或3O,3’O,4’O,5O,7O-五苯甲酰槲皮素之一或任意几种以任意比例组成的混合物。

步骤（1）所述的溶剂优选四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜之一或任意几种以任意比例组成的混合物。

步骤（2）所述的碱优选氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之一或任意几种以任意比例组成的混合物。

步骤（2）所述的烃基化试剂优选1-溴丁烷、肉桂基氯、异戊烯基氯或香叶基氯。

步骤（3）所述的碱液优选1～5M的氢氧化钠水溶液。

步骤（4）所述的酸优选盐酸、甲酸、乙酸。

本发明的制备方法简便，收率高，产物易于提取分离，能很好地实现工业化生产。

本发明通过在槲皮素的酚羟基上引入特定的烃基，不但提高了其脂溶性，使其更易透过生物膜而发挥作用，提高了生物利用度，而且意外地发现其抗肿瘤活性大大提高。此外，这些槲皮素衍生物因脂溶性好，能方便地制成油剂或乳剂，可广泛应用于抗肿瘤药物的制备中，具有广泛的应用前景。

附图说明

图1是MTT法测定槲皮素及槲皮素羟基化衍生物对MCF-7细胞存活率影响的图。

图2是Annixin V-PI双染色测定槲皮素及槲皮素羟基化衍生物对MCF-7细胞的促凋亡作用的图。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。