[发明专利]马来酸匹杉琼的结晶

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言涉及马来酸匹杉琼的结晶、所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物以及在医药领域的用途。

背景技术

马来酸匹杉琼，化学名为6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]-苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，结构如式I所示，是由诺瓦斯制药公司开发并上市的第二代氮杂蒽醌类似物，2012年5月在欧洲获批用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，并于2012年9月在瑞典、丹麦和芬兰上市。

A.Marini et al,Solid-State Characterization of a Novel Chemotherapeutic Drug,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.92,577-584(2003)公开了一种马来酸匹杉琼的结晶(以下称为Ⅰ型结晶)的表征数据，其含有1.5个结晶水，并公开了其X-射线衍射图谱。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较它们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质作出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的马来酸匹杉琼的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。

发明内容

本发明一方面提供式I所示的马来酸匹杉琼的两种结晶固体形式，分别为Ⅱ型结晶和Ⅲ型结晶。

其中Ⅱ型结晶是指基本上不含结晶水和/或其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、17.42、18.70、26.37处有衍射峰，典型地在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、17.42、18.70、21.39、25.05、26.37、28.38、28.83处有衍射峰，进一步典型地在2θ度数约为8.65、9.49、10.30、13.12、14.05、14.19、15.65、16.31、17.42、18.70、19.89、21.39、22.48、25.05、26.37、28.38、28.83处有衍射峰。

使用Cu-Kα辐射，Ⅱ型结晶的典型的XRD的谱图具有如下特征：