[发明专利]喹唑啉衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐、其制备方法、其药物组合物、及其在预防和治疗肿瘤中的用途。

背景技术

世界范围内，肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌可以划分为两种主要的类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占到肺癌患者总数的80%。针对非小细胞肺癌，传统的化疗和放疗缺乏特异性，在取得疗效、适当延长患者生存时间的同时，也带来了较多的副作用。因此，可避免对正常细胞过度伤害的靶向性治疗越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同，其中EGFR抑制剂占有重要地位。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4，它们由三部分组成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。

目前，已经上市的相关药物有以下几种，选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(Gefitinib，Iressa)、厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb)。它们通过竞争性结合胞内段酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，抑制酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导，继而抑制肿瘤细胞的生长。其中，可逆型EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼对EGFR突变的非小细胞肺癌患者有着良好的治疗作用，可以显著延长患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，近些年的临床应用表明，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12～14个月，随即对上述EGFR-TKI产生耐药性。

现有研究表明，大约有一半左右EGFR-TKI治疗后耐药性的产生与EGFR的20位外显子发生的二次突变(T790M)相关。针对这种情况，近些年开发了诸多不可逆EGFR抑制剂，如Afatinib(BIBW-2992)、Canertinib(CI-1033)、Neratinib(HKI-272)、CO-1686、HM781-36B等，可解决上述EGFR-TKI的耐药性问题。这些药物分子具有共同的结构特征，既存在一个丙烯酰胺官能团，该官能团可与EGFR的ATP结合区的半胱氨酸773(Cys733)形成共价键。这种共价结合可以不可逆地阻止EGFR的自身磷酸化，并且有效的抑制癌细胞的信号传导，显示出更高的体外和体内抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供了一系列新型喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，并包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物预防和治疗肿瘤的方法。

根据本发明的一个方面，本发明提供式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

环Ar为芳基或杂芳基；

X选自-NR⁸-、-S-、-S(=O)-或者-S(=O)₂-；

n和m各自为从0到6的任意整数，且m、n不同时为0；

p为从0到5的任意整数；

q为从0到8的任意整数；

R¹独立地选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂环烷基、卤素、氨基、单（C_1-6烷基）氨基、二（C_1-6烷基）氨基、羟基、C_1-6烷氧基、巯基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、芳基、杂芳基、氰基、硝基，其中C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基可被卤素、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基取代，且芳基、杂芳基、杂环烷基可进一步被卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基取代；