[发明专利]4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。

背景技术

4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮是一种重要的医药中间体，主要用于许多药物的修饰，以合成具有光学活性的手性药物，从而较大程度地提高药效，降低药物副作用。如作为合成心血管药物奥美沙坦，青霉素类药物仑氨西林，氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星等药物的间体。在本发明未做出之前，工业上一般用光气、双光气，三光气与3-羟基-2-丁酮反应合成4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。例如USP4428806，JP6010571，US448732等。由于光气是国际上严格控制并限制生产和使用的有剧毒性的气体，不能大量使用，不适合工业生产，另外无论是在实验室还是在工业生产上都有很大的安全隐患。双光气为液体是一种窒息性毒剂，即对人体的肺组织造成损害，导致机体缺氧而窒息死亡。而且双光气不稳定，遇热分解能产生剧毒性光气，并且双光气不宜精制，在运输和储藏方面也有困难。三光气遇水会发生剧烈的分解产生光气，另外三光气分解温度为130℃，在反应的第二阶段温度在130℃以上会有未反应完的三光气分解产生剧毒性光气仍然有安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术存在的缺陷，提供一种以3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯为原料合成4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，该方法从源头上消除了安全隐患靠，减少了工业三废的产生，生成产安全可靠。

一种4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，以3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯为原料，包括以下步骤：

(1)在带有精馏反应装置的反应器中，以碱金属醇盐作为催化剂，以脂肪醚作为溶剂，并按一定比例加入3-羟基-2-丁酮、碳酸二甲酯，在60-100℃加热反应混合物，进行酯交换反应3-6h，同步蒸出副产物甲醇，得到碳酸单甲基-3-羟基-2-丁酮基酯；其中，3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩尔比为1∶1-5.0；碱金属醇盐其添加量为3-羟基-2-丁酮质量的1％-6％；脂肪醚用量为3-羟基-2-丁酮质量的3-7倍；

(2)提高反应混合物温度至110-160℃，保持此温度反应2-5h，继续蒸出甲醇等副产物；

(3)反应结束后，冷却反应混合物至室温，慢慢加入浓盐酸以中和反应催化剂至反应混合物pH值为7左右；分馏回收碳酸二甲酯后，减压蒸出脂肪醚适量；蒸馏剩余物冷却至0-5℃，结晶、过滤或离心，得到产物4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品。

进一步地，在步骤(3)之后，还包括：

(4)在粗品中加入重结晶溶剂和为4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量0.01-0.2倍的活性炭，加热至80℃回流搅拌0.5-1h，趁热过滤或离心，滤液(或离心液)在60℃下蒸发浓缩至有大量结晶析出后，采用冷水浴冷却浓缩液至0-5℃，离心或过滤，所得固体物在50℃下常压烘干2-4h，或在真空度为13.3Kpa、温度为40℃的条件下真空干燥2.5-3h，得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的白色晶体；其中，重结晶溶剂用量为4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的1-5倍。

进一步地，3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩尔比为1∶1-2.5。

进一步地，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钠，正丙醇钾中的一种或多种。

进一步地，所述碱金属醇盐的添加量为3-羟基-2-丁酮质量的3％。

进一步地，所述脂肪醚为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、缩乙二醇甲醚和二缩乙二醇二甲醚中的一种。

进一步地，所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种。

本发明与现有技术相比本发明的有益效果体现在：以无毒的碳酸二甲酯原料替代常用的光气类原料，工艺安全环保，最终制得的本发明的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮白色晶体纯度高达98.5％以上；另外，本发明工艺安全环保，产率较高，三废较少，生产成本低，易于工业化实施，是一种具有良好经济效益和环境效益的绿色合成路线。

具体实施方式