[发明专利]一种环肽化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种环肽化合物及其用途。

背景技术

环孢素A是一种环肽化合物从真菌多孔木霉的代谢物里提取出来的免疫抑制药品(Dreyfuss et al.,1976)，它由一种十一种氨基酸组成。环孢素A的重要性在于，它能够阻止器官移植过程中的排斥反应，这也是器官移植的重要步骤之一。环孢素A属于钙神经蛋白抑制剂，它和T细胞活性之间的干扰降低了免疫系统的反应活性(Cantrell and Smith,1984)。环孢素A能特异性地抑制T淋巴细胞，但并不抑制抑制性T淋巴细胞，反而促进其增殖。它还可抑制B淋巴细胞的活性及选择性地抑制T淋巴细胞所分泌的白介素-2和γ-干扰素，也能减少单核、巨噬细胞分泌的白介素-1。它能阻滞细胞周期性G0/G1早期相中休止的淋巴细胞，从而能抑制体内抗移植物抗体的产生而发挥抗排异作用。

由于环孢素A的上述作用，其可应用于抑制器官移植后的排异作用，也可用于治疗多种自身免疫病，例如：活动性和难治性类风湿关节炎、系统性红斑狼疮合并大量蛋白尿的狼疮肾炎、银屑病、关节炎、贝赫切特病的葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、炎症性肠病、Reiter综合症。此外还有国内外文献报导环孢素A及其取代衍生物还有抗HIV活性、抗轮状病毒活性、抗真菌活性、抗炎活性、神经细胞再生活性、逆转肿瘤多药耐性活性、抗寄生虫活性、治疗肝病活性等。

然而环孢素A为生物活性环肽，它能形成限制性构象，具有较强的抗酶解和抗化学降解能力，因此其摄入后在身体和血液里比较稳定性，代谢时间较长，因而对肾脏、肝脏等器官有副作用。因此寻找具有环孢素A生物活性并且更容易在人体内代谢的替代产品一直是本领域的热点。

此外现有的环孢素A及其类似物的合成转化率低、产量低难以用于工业生产。

发明内容

我们找到一类与环孢素A类似的化合物，其具有很好的生物学活性和低毒性、易代谢的优点。该类化合物可以通过有机化学合成和多肽合成来获得，这种合成是基于溶液多肽合成这样一种快速且高效的方式，因此其产量高能达到工业生产级别。此外纯化的过程也能够帮助快速形成这些环孢素A类似物。

本发明涉及一种环孢素A的衍生物BSAZ-823，包括具有式（I）结构的化合物及其酯、盐衍生物，以及它们的对映异构体或非对映异构体和/或各自的异构混合物：

其中

X:选自氧族元素、NH、C1-C12亚烷基及其一取代或多取代衍生物，其取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基和/或环氧基；

R1:选自H、C1-C12烷基、芳香基、环烷基、环氧基、氧基、羟基及它们的一取代或多取代衍生物，其取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基和/或环氧基；

R2:选自H、卤族元素、C1-C12烷基、芳香基、环烷基及它们的一取代或多取代衍生物，其取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基、环氧基；

R3:选自H、C1-C12烷基、芳香基、环烷基、环氧基、氧基、酰基及它们的一取代或多取代衍生物，所述取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基、环氧基、羟基、单糖基、多糖基、杂环糖基、氨基、羧基；

R4:选自H、卤族元素；

R5:选自H、C1-C12烷基、芳香基、环烷基、环氧基、氧基及它们的一取代或多取代基团，所述取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基、环氧基、单糖基、多糖基、杂环糖基、氨基、羧基；

R6:选自H、卤族元素；

R7:选自H、C1-C12烷基、芳香基、环烷基、环氧基、氧基及它们的一取代或多取代衍生物，所述取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基、环氧基、单糖基、多糖基、杂环糖基、氨基、羧基；；

R8:选自H、C1-C12烷基、芳香基、环烷基、环氧基、氧基、酰基及它们的一取代或多取代衍生物，所述取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基、环氧基、单糖基、多糖基、杂环糖基、氨基、羧基；

R9:选自H、C1-C12烷基、芳香基、环烷基、环氧基、氧基及它们的一取代或多取代衍生物，所述取代基团选自可取代的卤族元素、C1-C6烷基、五元或六元杂环、芳香基、氧基、环氧基、单糖基、多糖基、杂环糖基、氨基、羧基；

R10:选自H、卤族元素；