[发明专利]一种硫酸依替米星中间体（3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a）的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氨基糖苷类抗生素药物中间体3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的合成方法。 

背景技术

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。 

目前，对于中间体3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a（简称：P1），中国专利文献先后公开了三种制备方法。 

中国专利93112412.3描述了以下方法： 

在室温下，将10g GMC1a冻干粉在搅拌下溶解于40ml水中，加入360ml二甲基甲酰胺，再加入20g CoAc2·4H2O并溶解。搅拌1小时，滴加56ml新鲜配制的M乙酐四氢呋喃溶液。速度1ml/min，滴加完后继续搅拌1小时，反应结束。反应液加一倍水混合，通入500m1732(H+)树脂柱吸附。水洗后用2NH3·H2O解析。解析液减压浓缩后用YPR-II树脂柱(40×500mm)纯化。用6％-30％的乙醇浓度梯度洗脱，收集10％-15％乙醇浓度的洗脱液，合并浓缩后冻干得9.5g3，2’，6’-三乙酰GMC1a。收率95%。 

中国专利201010132460.1描述了以下方法： 

在15℃～25℃的温度下将庆大霉素Ｃ1ａ和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素Ｃ1ａ－Ｚｎ配合物。然后将温度降至0℃～10℃，搅拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液，滴完后继续搅拌反应1ｈ～2ｈ，然后加水、减压蒸馏得到含有3，2＇，6＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ1ａ－Ｚｎ配合物的浓缩液。将浓缩液通入层析分离柱中上样，然后用纯化水冲洗，再用乙醇水溶液解析，收集层析分离柱出口的有效成分，将收集液减压浓缩，最后冷冻干燥得到3，2＇，6＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ1ａ，收率93.9%，纯度92%。 

中国专利201010132961.X描述了以下方法： 

①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素Ｃ1ａ和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素Ｃ1ａ－Ｚｎ配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成3，2＇，6＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ1ａ－Ｚｎ配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应1ｈ～2ｈ，然后加水、减压蒸馏得到含有3，2＇，6＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ1ａ－Ｚｎ配合物的浓缩液；③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到3，2＇，6＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ1ａ成品。收率94.9%，纯度92%。 

上述专利中，使用了四氢呋喃作为酰化试剂的溶剂，给终产物的纯化造成了困难。 

上述专利中，在庆大霉素C1a-Zn制备完毕后，需要降低温度到0℃～10℃再滴加醋酸酐发生乙酰化反应，给操作带来困难。 

上述专利中，3，2＇，6＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ1ａ成品的纯度只有92%，给进一步制备硫酸依替米星带来较多的杂质，造成纯化困难。 

本发明意外的发现，庆大霉素C1a-Zn络合完毕之后，直接滴加醋酸酐发生乙酰化反应，可以提高该反应的收率。不使用三乙胺和四氢呋喃作为溶剂，有利于绿色环保，同时提高了产品纯度，在室温条件下进行乙酰化反应，简化了操作。 

发明内容

本发明之目的是在现有的基础上，提供了一种操作简便，节能环保并能以较高的收率合成硫酸依替米星中间体P1（3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a）的方法。 

实现本发明的技术方案如下：一种硫酸依替米星中间体P1的合成方法，具有以下步骤： 

a、在20℃的温度下向50L三口瓶中加入20L的甲醇、2.70kg的庆大霉素C_1a以及3.21kg的无水醋酸锌，搅拌1.5小时溶解，得庆大霉素C_1a-Zn配合物。 

b、向步骤a中滴加2.55L醋酸酐乙酰化。 

c、反应结束后，将步骤b反应液浓缩，浓缩液通入层析分离柱中上样，无盐水冲洗，乙醇水溶液解析，收集有效成分。浓缩，烘干得P1成品3.29kg。收率为95.3%，纯度为96.1%。 

本发明的有益处在于：全程几乎在室温条件下反应，降低能耗；乙酰化过程中不使用四氢呋喃，创造性的减少了化学药物合成中有毒有害的溶剂的使用，节约成本减少排放。综上所述该合成方法降低了在环境保护方面的压力。 

具体实施方式