[发明专利]包含r-氨基丁酸和抗癫痫药物的组合

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含r-氨基丁酸与选自加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸、托吡酯和苯妥英等抗癫痫药物的组合，以及其在预防、延缓进展或治疗癫痫发作、尤其是在癫痫发作中抗癫痫和抑制脂质过氧化等的用途。

背景技术

癫痫的发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明。20世纪80年代初学者提出癫痫的三大致病因素：1）遗传倾向；2）脑内有癫痫性病理改变；3）促发因素，如生化（兴奋性、抑制性氨基酸）或免疫学方面变化等。而对癫痫的治疗主要是通过药物控制癫痫发作，药物的抗癫痫活性是通过作用于脑组织的一个或多个靶点来实现的，这些靶点包括离子通道，神经递质，以及参与神经递质释放、上调和代谢的转运体或代谢酶等。故从治疗学讲，目前认为癫痫是由于中枢神经系统兴奋与抑制性不平衡所致，即谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）与癫痫的发作有着密切的关系,它们的生成、释放、灭活及受体的异常皆可引起神经元的异常放电。

大量的科学试验发现脂质过氧化与癫痫的发生、发展与治疗有着十分密切的关系。无论动物实验还是临床观察均显示癫痫时伴有非常活跃的氧自由基活动，氧自由基能攻击不饱和脂肪酸引发脂质过氧化作用,分解生成活性羰基化合物（如：丙二醛（MDA））及新的氧自由基等复杂产物，继而引起细胞代谢和功能障碍，参与癫痫对脑的损伤。同时，自由基的增加，相应地启动和催化致痫灶膜的脂质过氧化及减少谷胱甘肽过氧化物酶（GSH–PX）等过氧化酶的水平，导致“羰基应激”而使神经元变性。所以，痫灶内活性羰基化合物的增加和抗氧化能力的下降是癫痫发生、发展的一个重要原因。脂质过氧化物的分解产物破坏细胞膜结构的连续性和完整性，改变膜离子的通透性，影响Na⁺、Ca²⁺流,使Ca²⁺内流导致进行性去极化作用，可造成神经元过度放电而诱导癫痫发作。

上述说明，癫痫的发生、发展与神经递质特别兴奋性氨基酸神经递质及氧化、羰基紧张密切相关，且氧化过量产生的自由基通过灭活谷氨酰胺合成酶来促进兴奋性神经递质谷氨酸的异常增加，使其在细胞外蓄积产生兴奋性神经毒性，也就是说，氧化、羰基紧张促进兴奋性毒性，而兴奋性毒性又加速氧化、羰基紧张，兴奋性毒性和氧化、羰基紧张促进癫痫的发生、发展，而癫痫的发生、发展又引发兴奋性毒性和氧化、羰基紧张，三者相互关联，彼此对应。

γ-氨基丁酸（GABA）是一种非蛋白组成的天然氨基酸。GABA作为中枢神经系统的一种主要抑制性神经递质，介导了40%以上的抑制性神经传导。研究发现，大脑中神经递质GABA的减少可能是脑衰老的一个原因。近年发现GABA在神经系统的发育过程中具有营养作用，是一种神经营养因子。GABA 作为脑内重要的抑制性神经递质，对中枢神经细胞表现了普遍而强烈的抑制作用。许多能升高脑内GABA水平的化合物显示都具有一定的抗惊厥活性。研究发现对重症与难治性癫痫患者，应用GABA可减轻症状，同时可减少抗癫痫药物之用量，达到减轻抗癫痫药物副作用之目的。研究还发现GABA可提高海马脑片耐氧能力，抑制脂质过氧化的功能。本人在研究中发现GABA具有抑制脂质过氧化的功能，动物实验发现具有抑制癫痫发作的生物学作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物或联合制剂来预防、延缓进展或治疗癫痫发作。

本发明具有预防、延缓进展或治疗癫痫发作的作用，尤其在癫痫发作中具有抗癫痫和抑制脂质过氧化等用途。r-氨基丁酸在中枢神经系统，是一种重要的抑制性氨基酸神经递质，具有抑制神经元过度兴奋的功能，同时，又具有抑制脂质过氧化的功能。癫痫的发生、发展跟兴奋毒性和脂质过氧化具有密切的关联，但癫痫药物基本不具有抑制自由基和脂质过氧化的作用。本发明涉及一种预防、延缓进展或治疗癫痫疾病的用于同时、分别或依次使用的药物组合，如联合制剂或药物组合物，其中包含r-氨基丁酸和选自加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸、托吡酯和苯妥英等抗癫痫药物以及任选地至少一种可药用的载体，其活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在。这种组合优选为联合制剂或药物组合物。