[发明专利]替诺福韦的新合成工艺

权利要求书

1.一种制备抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的关键中间体替诺福韦的新合成工艺，其特征在于1).以(R)-乳酸甲酯和多聚甲醛、氯化氢、氯化钙为原料合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯。

2).然后将生成的2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亚磷酸三甲酯在三乙胺条件下反应生成2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯。

3).2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氢化钠作用下，羧酸酯还原为醇，而磷酸酯没有被还原。

4).被还原后的产物再和甲磺酰氯反应生成2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯。

5).2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤。

6)(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到关键中间体替诺福韦。

2.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成工艺，其特征在于合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯，以多聚甲醛、氯化氢、氯化钙为原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，其为物料的摩尔比为：(R)-乳酸甲酯与多聚甲醛的摩尔比为1：1～5。(R)-乳酸甲酯和氯化钙的摩尔比为1：0.2～1。反应温度为-10～0℃。反应时间为2～5小时。

3.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成工艺，其特征在于2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯的合成。用2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯、亚磷酸三甲酯、三乙胺为原料，甲醇为溶剂，2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亚磷酸三甲酯的摩尔比为1：1～4，2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1：1～5，反应时间5～10小时，反应温度为甲醇的回流温度。

4.根据权利要求12-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氢化钠作用下还原为2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇，反应溶剂为甲醇，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯与三甲氧基硼氢化钠摩尔比为1：1～5，反应温度为0～100℃，反应时间为5～15小时。

5.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成工艺，其特征在于2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯的合成，反应原料为2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇、甲磺酰氯，反应溶剂为二氯甲烷、吡啶，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇和甲磺酰氯的摩尔比为1：1～5，反应时间为6～15小时，反应温度为0～5℃。

6.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成工艺，其特征在于合成(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤，以2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤为原料，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤的摩尔比为1：0.3～1，2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和叔丁醇钾的摩尔比为1：1～3，反应溶剂为二甲基甲酰胺，反应温度为150～200℃，反应时间为10～20小时。

7.根据权利要求1所述的替诺福韦的合成工艺，其特征在于合成替诺福韦，以(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到替诺福韦，(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤与三甲基溴硅烷(TMSBr)的摩尔比为1：10～20，乙腈为溶剂，反应温度为乙腈的室温，反应时间30小时以上。