[发明专利]一种5-氨甲基烟酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种5-氨甲基烟酸的制备方法。

背景技术

5-氨甲基烟酸是一种重要的医药中间体。现有5-氨甲基烟酸通常均由5-氰基甲基烟酸还原得到，而5--氰基甲基烟酸通常有以下几种方法制得：（1）消除法：在三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等氯代脱水试剂作用下，5-氨基甲酰基烟酸中的酰基或肟基脱水得5--氰基甲基烟酸；该反应较激烈较快、且腐蚀性高，如专利WO2006/589A1和文献J.Med.Chem,52(10),3381,2009，均公开了由酰基经过三氯化磷脱水的方法制得5-氨甲基烟酸；（2）氧化法：在氧化剂次氯酸钠、四氧化锇或过氧化镍的作用下，将氨基氧化为5-氰基烟酸；该方法反应较激烈，在操作上有潜在的爆炸安全隐患；如文献Synth.Commun.27,3559,1997和Synthesis544,2001，均公开了分别采用次氯酸钠和四氧化锇做为氧化剂的工艺。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供工艺简单、反应条件温和的5-氨甲基烟酸的制备方法。

技术方案：本发明提供的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）5位取代的烟酸酯（化合物3）与氰盐偶联反应，制得5-氰基烟酸酯（化合物4）；

（2）5-氰基烟酸酯（化合物4）经还原剂还原，得5-氨甲基烟酸酯（化合物5）；

（3）5-氨甲基烟酸酯（化合物5）在酸性条件下或碱性条件下发生水解反应，得5-氨甲基烟酸。

步骤（1）中，所述氰盐为金属氰基源或有机氰基源，所述金属氰基源包括但不限于氰化钠、氰化钾、氰化锌、亚铁氰化铁，所述有机氰基源包括但不限于三甲基硅氰、2-氰丙醇；5位取代的烟酸酯（化合物3）与氰盐的摩尔比为1:(0.5-2.0)；反应温度为0℃到溶剂的回流温度；反应溶剂优选沸点为55℃以上的溶剂，更优选甲苯、正庚烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亚砜；反应时间为0.5-48h，优选1-24h；反应体系中还包括催化剂，所述催化剂选自碱性催化剂、金属催化剂和配体催化剂中的一种或几种；所述碱性催化剂包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠和氢化钙，所述有机碱包括但不限于三乙胺、四甲基乙二胺和N,N'-二甲基乙二胺；所述金属催化剂包括但不限于锌、钯、铜、钾盐、锌盐、钯盐、铜盐、钯衍生物、铜衍生物中的一种或几种,优选钯碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯、双（1,1'-双（二苯基膦）二茂铁）二氯化钯、碘化钾和碘化亚铜中的一种或几种；所述配体催化剂包括但不限于一种或几种膦配体，优选1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,1'-双（二苯基膦）二茂铁、四三苯基膦和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯中的一种或几种；催化剂与反应底物的摩尔比为（0.5-20）:100，更优选（1-10）:100。

步骤（2）中，所述还原剂为可就地产生的氢的任何还原剂，包括但不限于氢气、水合肼、甲酸或甲酸盐，5-氰基烟酸酯、甲酸或甲酸盐、还原剂的摩尔比为1：（10-30），所述甲酸盐包括但不限于甲酸铵和碱金属甲酸盐；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应时间为3-48h，优选12-24h。

步骤（3）中，酸性条件下水解反应pH为0-3，反应温度为室温，反应时间为1-24h；碱性条件下水解反应pH为10-14，反应温度为室温，反应时间为1-24h。

反应方程式如下：

其中，

L为离去基团，优选卤素（如氯、溴、碘、氟）和OTs中的一种；

R₁为直链、支链、环烷基或芳基。

其中，5位取代的烟酸酯（化合物3）为市售，也可采用以下两种方法制得：

方法1：5位取代的烟酸（化合物2）与醇在酸性条件下加热回流酯化反应，得5位取代的烟酸酯（化合物3）；

其中，5位取代的烟酸的取代基为离去基团，优选卤素或OTs；醇除了作为反应物外，还可作为反应溶剂，因此醇的用量应大于5位取代的烟酸用量，优选地，5位取代的烟酸与醇的摩尔比为1:(1.1-100)；反应温度为室温到溶剂的回流温度；反应时间为0.5-48h，优选1-24h；反应体系pH为0-5，优选0-2。

方法2：5-溴烟酸（化合物2）与酰氯试剂发生酰氯化反应，产物与醇酯化反应，得5位取代的烟酸酯（化合物3）；