[发明专利]一种(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二磺酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗精神病药物盐酸鲁拉西酮合成过程中重要中间体，即(1R，2R)-1，2-环己烷二甲醇二磺酸酯的制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮是一种具有双重作用的新型抗精神病药物。其合成过程中有1项重要中间体，即(1R，2R)-1，2-环己烷二甲醇二磺酸酯。根据文献报导，该中间体的合成方法为：将(1R，2R)-1，2-环己基二甲醇溶于三乙胺及乙腈中，冰浴条件下缓慢滴入甲磺酰氯，保持冰浴1小时后室温反应3小时，结束反应后体系水洗。将所得溶液浓缩，浓缩液加乙醚析晶后过滤即可得到(US5532372A、US5780632A、EP0464846A)。

该路线存在以下不足：一，所用甲磺酰氯为剧毒品，其购买与使用受严格控制，不适合大规模生产。二，所得产物质量控制难以用HPLC监测。

介于以上不足，我们对该化合物的合成方法进行了新的研究，得到一条新的路线，该路线所用原料毒性较低且易于采购，反应条件温和，产物质量监控方便，大大提高了工业生产的安全性及可行性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产上述(I)的优良方法，即使用(1R，2R)-1，2-环己基二甲醇与芳烃类磺酰氯在疏水性溶剂中反应得到。

1.本发明优选R基团为对位烃类取代基、间位卤素取代。

2.在对位烃类取代基中优选对位甲基，间位卤素取代基中优选间位溴取代。

3.选用疏水性溶剂，优选二氯甲烷。

4.控制反应温度在-20℃～20℃范围内。

5.反应物加料比为(1R，2R)-1，2-环己烷二甲醇：三乙胺：芳烃类磺酰氯(溴)(1：1.5：1.9～1：3.8：3.9)。

6.反应时间为1～28h

具体实施方案

以下的实施例用于详细说明本发明，而非限制本发明

实施例1

将(1R，2R)-1，2-环己基二甲醇100.0g与三乙胺77.2g一起加入1500ml乙腈中，冰浴下搅拌30min，加入158.8g甲磺酰氯后保持室温反应至结束，共反应6h。将反应结束后得到的溶液先后以水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤至无色透明，减压蒸馏除去大量溶剂得到目标产物：白色固体178.5g，收率85.7％。

比旋度：+18.5°

(¹H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：δ3.89-3.79(m，8H)，δ2.53(s，δH)，δ1.59-1.48(t，6H)，δ1.08-1.04(t，4H))

实施例2

将(1R，2R)-1，2-环己基二甲醇100.0g与三乙胺280.7g一起加入1500ml乙腈中冰浴搅拌1.5h，加入381.1g甲磺酰氯后保持冰浴反应至结束，共反应14.5h。将反应结束后得到的溶液先后以水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤至无色透明，减压蒸馏除去大量溶剂得到白色固体148.1g，收率71.1％。

实施例3

将(1R，2R)-1，2-环己基二甲醇100.0g与三乙胺175.4g一起加入1500ml乙腈中冰浴搅拌1h，加入370.2g对甲基苯磺酰氯后保持室温反应至结束，共反应15h。将反应结束后得到的溶液先后以水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤至无色透明，减压蒸馏除去大量溶剂得到白色固体221.6g，收率70.6％。

比旋度：+19.5°

(¹H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：δ7.74-7.72(d，4H)，δ7.48-7.46(d，4H)，δ3.88-3.77(m，8H)，δ2.50(s，6H)，δ1.57-1.46(t，6H)，δ1.07-1.03(t，4H))

实施例4

将(1R，2R)-1，2-环己基二甲醇100.0g与三乙胺175.4g一起加入1500ml乙腈中冰浴搅拌1h，加入370.2g对甲基苯磺酰氯后保持冰浴反应至结束，共反应15h。将反应结束后得到的溶液先后以水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤至无色透明，减压蒸馏除去大量溶剂得到白色固体251.7g，收率80.2％。

实施例5