[发明专利]一种塞克硝唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种塞克硝唑的制备方法。

背景技术

塞克硝唑（即1-（2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑半水物）是高效的抗阿米巴和抗原生物药，其需求快速增长。关于塞克硝唑的制备方法，目前报道的大致有如下几种：

1、塞克硝唑的合成最初由Rhone-poulec S.A报道（参阅法国专利1427627（申请日1963年10月10日）和法国专利M3270（申请日1963年12月30日）），它们涉及到将2-甲基-5-硝基-咪唑（1mol）溶于大量的甲酸中（85%）（7.88份）。在超过1.5小时内，向冷却到-14℃的上述溶液中加入大量的环氧丙烷（5mol）。混合液放置过夜，真空除去多余的甲酸。剩余物中加入水，搅拌，过滤，除去未反应的2-甲基-5-硝基-咪唑（0.5945mol）。滤液用10M的NaOH处理，使pH≤9.0。混合物在冰水浴中放置过夜，得粗产品。甲苯重结晶，得纯塞克硝唑（0.1944mol），收率47.94%。

该方法最主要的缺点是要使用强腐蚀、有毒的甲酸，而且甲酸需减压回收处理，对设备腐蚀大，操作麻烦。另外产品用甲苯重结晶，甲苯是潜在的有毒、易燃溶剂。同时，在合成反应后需要用碱控制溶液的pH≤9.0，需要耗费碱液，会对环境造成污染。

2、In188550和CN1442410A报道将2-甲基-5-硝基咪唑（1.5748mol）悬浮于乙酸乙酯中，在无水三氯化铝（3.0mol）催化下和环氧丙烷（2.75mol）在0-5℃下反应，将反应物倾入稀盐酸中，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，再加液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯后用水重结晶两次得到产品，收率48.4%。

该方法后处理过程中要使用大量的酸和碱，需要两次调节pH值，过程复杂且其会对环境造成污染。

3、中国专利CN1850806A报道的合成方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，通入干燥的氯化氢气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱调节pH,冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调至强碱性，过滤得到塞克硝唑粗品，用水重结晶得到产品，收率56%。

此方法虽然收率有所提高，但是反应过程中要使用到干燥的氯化氢气体，既不容易制备，又会对设备和管道造成较大的腐蚀，同样地需要两次调节pH值，过程复杂且其会对环境造成污染。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种塞克硝唑的制备方法，在塞克硝唑的合成工序中与现有的方法基本一致，不同之处在于塞克硝唑合成后的分离纯化过程，通过水或者母液的使用不但避免了碱液的使用，简化了生产过程，降低了生产成本，还对母液中的反应物进行了回收再利用，提高了总收率。同时，稍微调整了合成反应的配比提高了反应收率。所述方案如下：

本发明实施例提供了一种塞克硝唑的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)在路易斯酸存在下，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧丙烷于有机溶剂中进行合成反应用于合成塞克硝唑，从反应产物中分离有机溶剂得到塞克硝唑水溶液。

(2)在步骤(1)得到的塞克硝唑水溶液中加水解液将路易斯酸水解掉，水解温度为常温，水解完成后，经降温和固液分离除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，经萃取、浓缩、结晶和固液分离后得到塞克硝唑粗品和粗品母液。

其中，本发明实施例中的水解液包括水、母液或者水与母液的混合液，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-8.0：1，而母液包括塞克硝唑生产过程中产生的粗品母液（粗品结晶时产生的过滤或离心母液）和精品母液（精品结晶时产生的过滤或离心母液）；本发明通过适量水和母液的使用避免了碱液的使用，降低了成本，简化了生产过程。

其中，初始生产时在步骤（2）中的水解过程中，加水进行水解；而在后续批次生产中可以采用母液或者水与母液的混合液进行水解，以减少水的使用和提高收率。

(3)将步骤(2)得到的塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中，经固液分离、蒸馏、结晶和固液分离后得到塞克硝唑精品和精品母液。

具体地，本发明实施例的步骤（1）包括：