[发明专利]一种四氢咔唑酮的制备方法

说明书

技术领域：本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种卡维地洛、咔唑心安、昂丹司琼等药物的关键中间体四氢咔唑酮的制备方法。

发明背景：

卡维地洛是第三代非选择性β受体阻滞剂，与常规β阻滞剂不同，本品具有扩血管、改善心功能和不影响脂类代谢等优点，能够治疗充血性心力衰竭；咔唑心安有和卡维地洛类似的药效，能够阻断β1、β2受体，无内在拟交感活性，能够治疗心绞痛和高血压等症状；昂丹司琼能够治疗化疗、放疗以及手术后出现的呕吐症状，副作用较小。四氢咔唑酮是合成这几种药物的关键中间体，其质量会直接影响最终原料药的品质。

中国医药工业杂志1994，25(1)，36-37报道了匡永清等人以氯化锌为路易斯酸，以醋酸作为溶剂合成四氢咔唑酮，收率36.7％，过低的收率导致成本达到了850元/公斤，而且需要重结晶得到较纯的产品；有机化学2008，28(2)，234-239报道了徐启贵等人以氯化锌为路易斯酸，制备四氢咔唑酮，收率51％，得到黄色的咔唑酮粗品；中国医药工业杂志1997，28(11)，491-493，报道了王豫辉等合成工艺，收率达到61.8％，成本降至573元/公斤，这在以氯化锌和醋酸作为反应体系的方法中已经非常理想；J Label Compd Radiopharm2005；48：407-419中报道过类似的制备方法，在收率和成本等方面也没有很明显的改进；

1989年，有人在J.CHEM.SOC.PERKIN.TRANS(I)，1989，2117-2122中报道了用1，3-环己二酮单苯腙为原料，以浓硫酸催化合成四氢咔唑酮的方法，收率达到51％，成本有了明显的下降，但在后处理中会有大量的粘稠油状物产生，导致搅拌困难，该法虽然成本较低，但工业生产却难以实现；Monatshefte für chemie130，1159-1166(1999)中也用此方法做过尝试，但后处理中油状物的问题并没有得到解决；在US20070112054A1中报道了以邻溴苯胺为原料，在醋酸中与1，3-环己二酮反应得到中间体，再经过钯碳脱掉溴成环而得到四氢咔唑酮，此方法能够得到纯度较高的产品，但需要用到昂贵的钯碳，成本在1000元/公斤以上，而且操作比较复杂，难以实现工业化。鉴于目前四氢咔唑酮的生产状况，迫切的需要提供一种收率较高的制备方法，以降低制备成本。

发明内容：

本发明的发明目的是提供一种适合工业化生产的、成本低廉的四氢咔唑酮制备方法。

本发明的另一目的是提供一种高纯度的四氢咔唑酮的制备方法。

本发明的技术方案是：

一种四氢咔唑酮的合成方法，其特征在于，

第一步将1，3-环己二酮单苯腙溶于醋酸中，加热至30℃～50℃，然后缓慢加入98％浓硫酸，在80～110℃反应。

第二步液相色谱检测原料剩余小于3.0％，证明反应完毕，此时降温至50～80℃，倾入自来水，打浆洗涤，冷却至室温，抽滤得到淡黄色固体，

第三步第二步所得淡黄色固体用乙醇水溶液在0～10℃打浆，抽滤，60℃烘干，得到类白色或白色固体粉末。

反应方程式如下

本发明优选的技术方案是，第一步冰乙酸与98％浓硫酸的质量比为1：0.05～0.2，

本发明优选的技术方案是，第一步冰乙酸与98％浓硫酸的质量比为1：0.1～0.15。

本发明优选的技术方案是，第一步加入浓硫酸后控制反应温度为90～100℃。

本发明优选的技术方案是，第三步乙醇水溶液中，乙醇质量分数为60％～95％。

本发明优选的技术方案是，第三步乙醇水溶液中，乙醇质量分数为80％～95％。

本发明优选的技术方案是，第三步乙醇水溶液的用量是1，3-环己二酮单苯腙质量的1～3倍。

本发明优选的技术方案是，第三步乙醇水溶液的用量是1，3-环己二酮单苯腙质量的1.5～2.0倍。

本发明优选的技术方案是，第一步1，3-环己二酮单苯腙与醋酸的质量比为1：1～5。

本发明优选的技术方案是，第一步1，3-环己二酮单苯腙与醋酸的质量比为1：2.0～3.0。

本发明的有益效果：通过比较各种已经报道的合成方法，都是因为收率太低而导致了成本高昂，申请人对催化体系进行了进一步的优化，将收率提高到了90％，成本降低到300元/公斤以下，而且减少了溶剂的使用量，简化了操作工艺，有利于实现工业化生产，具有很好的经济效益。

实施例1