[发明专利]钙激活中性蛋白酶和钙激活蛋白酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及多溴联苯醚所引起病灶的治疗或预防领域，具体涉及钙激活中性蛋白酶和钙激活蛋白酶抑制剂的用途。 

背景技术

多溴联苯醚(PBDEs)作为溴化阻燃剂，在电子电器产品、建筑装修材料、塑料和橡胶制品、纺织品中广泛使用，其可大大降低了火灾的发生率，给火灾的抢救争取了时间。然而，由于PBDEs是以非共价方式添加在各种物品中，在使用和处理含有PBDEs的物品时，PBDEs极易通过挥发、渗出等方式释放到外环境中，并随大气长距离迁移，造成大气、水体、土壤及生物圈的污染，进而使人体内PBDEs负荷加重。PBDEs具有持久性(半衰期为19-119天)、难降解性、高脂溶性、高毒性，可以通过食物链的生物富集和生物放大作用在生物体内蓄积，成为全球性的持久性有机污染物。在出现更好的替代阻燃剂之前，PBDEs在我国乃至全世界仍然在大量使用。按照溴原子数的不同，可以将PBDEs分为BDE-47，BDE-99，BDE-100，BDE-153，BDE-154和BDE-209等十类209种同系物。我国是全球最大的PBDEs生产、使用和出口基地，是全球产生大量电子垃圾的国家之一，也正成为全球最大的电子电器垃圾集散地。而原始的废物处理手段(露天焚烧、烘烤和酸洗等)使PBDEs等持久性有机污染物不断释放，在环境和生物体内普遍存在且污染呈增长趋势，对动物和人类健康造成潜在危害。但是PBDEs作为一种阻燃剂，具有价格低廉、阻燃效果良好等优点，在我国甚至世界上仍然大量生产和使用。因此，研究针对PBDEs健康危害预防用药具有重要的科学和社会现实意义。 

我国儿童有BDE-153高暴露的危险，与其他同系物不同，BDE-153不能被肝微粒体酶代谢，最不容易被代谢和排泄，在动物脑组织的含量约是其在血液中含量的5倍，比BDE-47在脑组织中的含量高10倍左右。也就是说，BDE-153更容易在脂肪组织蓄积，对脑组织有特殊的亲和力。 因此，BDE-153的长期暴露可能对我国婴幼儿的神经发育造成更深远的影响，是研究PBDEs神经毒性的代表物质。 

通过长期研究发现BDE-153具有神经发育毒性，能够影响动物的认知功能和神经心理功能，并能使神经细胞凋亡和细胞内Ca2+稳态失衡。Ca2+在发育中的神经细胞和成熟神经细胞中都能启动和调节一系列细胞反应，包括细胞凋亡、信号转导、突触可塑性等重要的生理和病理过程。细胞内Ca2+稳态失衡必将导致细胞的损伤或死亡。钙激活中性蛋白酶(calpain)是一种胞内Ca2+依赖的、水解半胱氨酸的蛋白酶家族，通过水解特异性蛋白质的半胱氨酸调节多种酶和蛋白质的功能，参与细胞信号转导、细胞分化、细胞凋亡等多种病理过程。Calpain共有14个家族成员，包括calpain1和calpain2。 

PBDEs对神经系统的损害已经被证实，但是目前大多研究还是关注其神经发育毒性的发生机制，而忽视了对其所引起的病灶进行预防或干预措施。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种钙激活中性蛋白酶和钙激活蛋白酶抑制剂的新用途，其实现对PBDEs所引起病灶的诊断、治疗和预防。 

该用途具体如下： 

钙激活蛋白酶抑制剂PD150606的用途：将该钙激活蛋白酶抑制剂PD150606制成用于治疗/预防由多溴联苯醚所引起病灶的治疗/预防药物。 

钙激活中性蛋白酶calpain2的用途：通过检测动物体内的钙激活中性蛋白酶calpain2的活性对动物体内PBDEs积存量或PBDEs所引起病灶的诊断。 

申请人通过长期试验发现，PBDEs会引起钙激活中性蛋白酶calpain2活力的改变以及钙激活蛋白酶抑制剂PD150606会减轻PBDEs对钙激活中性蛋白酶calpain2活力的影响，因此可通过检测动物体内钙激活中性蛋白酶calpain2的活性，实现对PBDEs所引起病灶的诊断。通过 钙激活蛋白酶抑制剂PD150606制成的药物可对由多溴联苯醚所引起病灶进行治疗/预防。