[发明专利]一种高纯度盐酸美金刚的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种高纯度盐酸美金刚的制备方法，属于医药技术领域。

二、背景技术

盐酸美金刚（memantine hydrocloride，式（I）），化学名为3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷-1-胺盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆症治疗药，是N-甲基-D-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗剂，主要作用于大脑中的谷酰胺系统，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔茨海默症（AD）有效，而且能显著改善重度AD的临床症状，在和乙酰胆碱酯酶抑制剂合用时可显著增加疗效，是一个具有市场前景的治疗痴呆症（尤其是AD）的神经保护类药物，2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD症。

现有技术制备盐酸美金刚，主要采用的是先合成具有如下式（V）或式（VI）特征的中间体，中间体经水解（式（V））或氢化（式（VI））、成盐制得盐酸美金刚。

式（1）化合物的合成反应及其制备盐酸美金刚的反应具有如下特征：

以1-卤代-3，5-二甲基金刚烷（式（VII））与特定酰化试剂（乙腈/硫酸、乙酰胺、甲酰胺、尿素）作用而制得式（V），式（V）水解、成盐制得盐酸美金刚（式（I））。

所述式（V）化合物中以1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷常见，该化合物合成工艺简单，具体制备方法在US3391142、CN1488622、CN1488622中有详细的报道。而1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷酰胺结构稳定，水解难，要在强碱（氢氧化钠）的高沸点醇（二甘醇、丙三醇、乙二醇等）溶液中长时间高温（大于150℃）水解。CZ282398B6公开将1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷在强碱（氢氧化钾）的低沸点醇（甲醇、乙醇、异丙醇）溶液中，110～140℃密闭反应10～30小时的例证。

CN1400205将1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素在约200℃反应48小时，制得所述式（V）化合物中的N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，然后在150～160℃的强碱性（氢氧化钠）乙二醇溶液中醇解得到美金刚。

WO2010/083996A1及US5061703将1-溴-3，5-二甲基金刚烷在甲酰胺溶液中120℃长时间反应，制得所述式（V）化合物中的N-3，5-二甲基金刚烷-1-甲酰胺，然后在37%盐酸中回流水解得到美金刚。

CN101412678以1，3-二甲基金刚烷为原料，经硝化制得所述式（V）化合物中的3，5-二甲基硝基金刚烷，然后经Pd/C催化氢化制得美金刚，收率78.1%。

综上，现有技术中合成美金刚的中间体（式（V））水解均需要高温长时间反应，设备要求高，能耗大，成本高。CN101412678所述方法，虽避免了高温长时间反应，降低了能耗，但存在硝化反应选择性差，多硝基杂质较多，提纯难，收率低，不适合工业生产。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高纯度盐酸美金刚的制备方法，所要解决的技术问题是提供一种操作简便、安全性好、收率高、成本低、产品纯、更适合工业化生产的盐酸美金刚的合成工艺。

本发明高纯度盐酸美金刚的制备方法是以1-羟基-3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷为起始原料，经氨化、水解、成盐结晶，得到高纯度盐酸美金刚：

所述氨化是将1-羟基-3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷（式II）和二氯乙腈溶于冰醋酸中，然后滴加质量浓度70-98%的硫酸溶液，其中H₂SO₄与1-羟基-3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷的摩尔比为2-5:1，在40-70℃下搅拌反应2-4小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，搅拌析晶，过滤并干燥得到中间体A—1-二氯乙酰胺基-3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷（式III）；

氨化过程中1-羟基-3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷与二氯乙腈的质量比为1:0.8-1；1-羟基-3，5-二甲基三环[3，3，1，1^3，7]癸烷与冰醋酸的质量比为1:1.8-5。

氨化过程中所述干燥是在30-70℃下减压干燥不少于8小时。