[发明专利]一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用，具体说是涉及三环[3,3,1,1^3,7]癸烷-1-取代酰胺类化合物及其制备方法，特别是该化合物可用于合成美金刚碱和金刚烷胺及其药学上可接受的盐。 

二、背景技术

盐酸美金刚（memantine hydrocloride，式（VI）），化学名为3,5-二甲基三环[3,3,1,1^3,7]癸烷-1-胺盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆症治疗药，对N-甲基-D-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗作用，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD症。 

盐酸金刚烷胺（amantadine hydrochloride，式（IX）），化学名为三环[3,3,1,1^3,7]癸烷-1-胺盐酸盐。1964年Davis首先发现其抗病毒作用，可用于亚洲A型流感病毒的预防和早期治疗。1966年在美国上市。目前主要用于预防和治疗病毒感染引起的感冒，缓解帕金森病。 

现有技术制备盐酸美金刚和盐酸金刚烷胺，主要采用的是先合成关键中间体如下式（1）或式（2）特征的化合物，再经水解（式（1））或氢化（式（2））、成盐制得盐酸美金刚或盐酸金刚烷胺。 

文献报道的制备盐酸美金刚和盐酸金刚烷胺的关键中间体式（1）的合成方法及其制备盐酸美金刚和盐酸金刚烷胺的方法如下： 

以单卤代金刚烷（式（3））与特定酰化试剂（乙腈/硫酸、乙酰胺、甲酰胺、尿素）作用而制得式（1），式（1）水解制得美金刚或金刚烷胺（式（4）），最后成盐制得盐酸美金刚（式（VI））或盐酸金刚烷胺（式（IX））。 

1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷（式（1））为现有的合成盐酸美金刚的关键中间体，该化合物合成工艺简单，具体制备方法在US3391142、CN1488622、CN1488622中有详细的报道。而1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷酰胺结构稳定，水解难，要在强碱（氢氧化钠）的高沸点醇（二甘醇、丙三醇、乙二醇等）溶液中长时间高温（大于150℃）水解，能耗大，破坏产物多，产物纯度低，产物中引入高沸点溶剂，不能清除完全，最终转移至成品盐酸美金刚中，影响成品质量。CZ282398B6公开将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在强碱（氢氧化钾）的低沸点醇（甲醇、乙醇、异丙醇）溶液中，110-140℃密闭反应10-30小时的例证。CN1400205将1-溴-3,5-二甲基金刚烷与尿素在约200℃反应48小时，制得所述式（1）化合物中的N-3,5-二甲基金刚烷-1-基尿素，然后在150-160℃的强碱性（氢氧化钠）乙二醇溶液中醇解得到美金刚。WO2010/083996A1及US5061703将1-溴-3,5-二甲基金刚烷在甲酰胺溶液中120℃长时间反应，制得所述式（1）化合物中的N-3,5-二甲基金刚烷-1-甲酰胺，然后在37%盐酸中回流水解得到美金刚。CN101412678以1,3-二甲基金刚烷为原料，经硝化制得所述式（1）化合物中的3,5-二甲基硝基金刚烷，然后经Pd/C催化氢化制得美金刚，收率78.1%。 

合成盐酸金刚烷胺的关键中间体N-金刚烷-1-基尿素（式（1）），其合成及水解条件同样需要高温（Ger.,1,792,282(1971);C.A.,75,80288m），反应过程中放热剧烈，可控性差。 

综上，现有技术中合成美金刚和金刚烷胺的关键中间体（式（1））水解均需要高温，反应时间长，设备要求高，能耗较大，容易产生高温破坏杂质；当水解在低沸点的醇中进行时，需要高压以达到可接受的反应时间所需要的反应温度。CN101412678所述方法，虽避免了高温长时间反应，降低了能耗，但存在硝化反应选择性较差，易生成多硝基取代杂质；用到催化剂Pd/C，成品重金属Pd残留不可避免。 

三、发明内容

本发明旨在提供一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用。本发明合成金刚烷胺类药物的中间体为三环[3,3,1,1^3,7]癸烷-1-取代酰胺类化合物，反应条件温和，操作简便，收率高；本发明中间体可用于合成美金刚碱和金刚烷胺及其药学上可接受的盐，酰胺水解反应均在常压及100℃以内进行，设备要求低，反应时间短，生产能耗大幅降低，更适合工业化制备。 

本发明解决技术问题采用如下技术方案：