[发明专利]一种亚油酸改性葡聚糖及制备高分子脂质体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种亚油酸改性葡聚糖及制备高分子脂质体的方法。 

背景技术

药物传递系统是指运用现代制剂技术或运用特殊材料将药物分散在结构特殊、复杂而巧妙的体系中，以达到按预期方式、速率释放出药物并输送至期望部位或靶位为目的，不同给药途径的药物制剂，药物传递系统(drug delivery system)简称DDS，又称新剂型或现代药物剂型。 

其中，透皮给药系统是药物传递系统的一个重要分支，是指药物以一定的速率通过皮肤进入体循环产生治疗作用的一种给药系统。经良好设计的透皮给药系统可以有效地控制进入血循环或靶组织的药量，能使药物长时间的以恒定速率进入体内，避免肝脏的首过效应与胃肠道因素的干扰，还可避免峰谷现象，减少药物的毒副作用，使用方便，可随时中断给药，易被病人接受。 

脂质体(liposome)被人们常形象地称脂质体为生物导弹、人工细胞，其特征是具有单层或多层类似于生物膜的脂质双分子层结构，粒径在几十纳米至数微米之间。由于其具有缓释性、长循环、可生物降解性等优点，在DDS研究中具有重要地位。特别在透皮给药方面，脂质体的应用中具有多种优势，现已成为透皮给药研究、皮肤病药物治疗的研究热点。 

然而传统脂质体尚存在难以解决的缺陷，比如：1.传统脂质体粒径较大，分散性差，在体外易絮凝沉淀；2.传统脂质体的可修饰性以及靶向效果有待提高；3.传统脂质体稳定性差，存在易水解以及较高的渗漏现象，难以实现长循环；3.传统脂质体隐形性差，在体内易被酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能很好靶组织发挥药效；4.传统脂质体透皮性能有待进一步提高等。 

而基于双亲性高分子的高分子囊泡，即高分子脂质体的出现，有效解决了传统脂质体部分缺点，但是对目前存在的大多数高分子脂质体透皮效果一般，且因材料自身问题往往具有更高的细胞毒性和较差的生物相容性。近年来，开发透皮性良好的无毒新型高分子脂质体的研究受到广泛关注。 

葡聚糖（dextran，glucan）又称右旋糖酐，是一种多糖，存在于某些微生物在生长过程中分泌的粘液中。在二十世纪四十年代，Pillemer博士首次发现并报道酵母细胞壁有一种多糖物质具有提高免疫力的作用，后被分离证实是β-葡聚糖。大量实验表明，β-葡聚糖可促进体内IgM抗体产生，以提高体液免疫能力。这种葡聚糖活化细胞会激发宿主非专一性防御机制，故应用在肿瘤、感染病与治疗创伤方面深受瞩目。另外，经特殊步骤萃取的葡聚糖在美国FDA已认定是种安全的物质，具有良好的生物相容性和低细胞毒性。 

亚油酸，是一种脂肪酸，分子式C₁₈H₃₂O₂，学名顺，顺-9,12-十八二烯酸。亚油酸与其他脂肪酸一起，以甘油酯的形式存在于动植物油脂中。亚油酸通过与胆固醇结合，能在体内进行正常的运转和代谢，在医药上可用于治疗血脂过高和动脉硬化等症。因此，亚油酸不仅是生物相容性好的无毒小分子，还是一种公认的人体必需脂肪酸。 

发明内容

鉴于目前传统脂质体以及一些高分子脂质体在药物载体应用上存在的缺陷，本发明提供一种透皮性能不仅优于传统脂质体，且同时具有生物相容性好，细胞毒性小，粒径均一、稳定性好、可长期储存，表面可修饰性的新型高分子脂质体及其制备方法。这种新型脂质体制剂具有高效、安全、容易大量制备等优势，因此其具有良好的推广潜力以及广阔的应用前景。 

本发明将亚油酸和葡聚糖以共价键连接成为双亲性高分子后，可制备一种高分子脂质体： 

本发明的技术方案如下： 

本发明的一种高分子脂质体，是葡聚糖与亚油酸反应，形成亚油酸改性葡聚糖，然后通过反相蒸发法制备高分子脂质体。其中亚油酸改性葡聚糖的合成反应式如下： 

该双亲性高分子与胆固醇制备成一种新型高分子脂质体，粒径在80～150nm，Zeta电位为6～8mV。 

本发明利用亚油酸改性葡聚糖制备高分子脂质体的方法，制备步骤如下： 

a.将原料质量份数配比为:葡聚糖:亚油酸=（1:3）～（5:1）加入到反应器，然后向反应器 中加入二甲基亚砜溶剂，葡聚糖与溶剂质量比为（1:10）～（1:200）同时加入催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其中，亚油酸:EDC:DMAP=1:（0.2～1）:（0.05～0.5）；磁力搅拌，室温下反应3～12小时；