[发明专利]一种烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种烟酸辛伐他汀缓释片剂及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀属HMG-CoA还原酶抑制剂，国际公认的高效降血脂药。该药疗效高，副作用小，已成为全球最常用的一类降血脂药。但他汀类药物只能有限的升高高密度脂蛋白胆固醇，有限的降低甘油三酯，单用他汀类药物对于许多血脂异常病人，特别是混合型血脂异常病人不能达到充分的血脂治疗目标。烟酸属维生素B类，价格低廉，调血脂效果肯定，是唯一一个能使所有血脂成分朝正方向发展的药物，已被临床证明可以降低心血管疾病的发病率和总死亡率。但其半衰期极短（25min～45min），大量使用常出现潮红和肝毒性两种副作用。为降低不良反应，Kos公司开发了1天给药1次的烟酸缓释片，该产品于1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan。它虽然使潮红降低较明显，但肝脏副作用仍较严重，也限制了烟酸作为调节血脂药的应用。从药理机制来看，辛伐他汀可有效降低烟酸的副作用。因此，将二者同时使用，可产生有效的降血脂作用并减少副作用。

由于辛伐他汀的稳定性不好，容易通过水解和氧化发生降解，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。在目前常用的制剂工艺中，很容易导致辛伐他汀的降解，如压片、包衣等易产热或者需要用到水的工艺。同时，由于辛伐他汀相对剂量较小，压制双层片或者缓释片芯上药包衣的方法均可能导致辛伐他汀含量均匀性不符合要求。

CN101785774A和CN102188425A公开的是烟酸辛伐他汀双层片的制备方法，采用了双层压片技术，避免了辛伐他汀层采用包衣上药法导致的含量均匀度不合格问题，但存在一定的缺点：一方面对压片机的要求高，制粒压片工艺复杂，另一方面，为了保证颗粒的流动性和可压性，两层均需要加入较多的辅料，烟酸本身规格较大，500mg-1000mg，辛伐他汀层再加入较多的辅料，压制得到的片子很大，造成患者吞咽困难。

CN101732273A公开了一种镶嵌片的制备方法，首先制备辛伐他汀片作为片芯，包裹在烟酸缓释片的内层，同样，该方法制得的片子较大，患者吞咽困难。

CN101518518A、CN101574344A和CN102058594A公开了一种烟酸辛伐他汀缓释组合物，以烟酸缓释片为片芯，辛伐他汀以包衣的方式载药至烟酸片芯上，但这些公开的专利中均采用高浓度的乙醇溶液作为溶剂包衣上药，高浓度的乙醇溶液易燃易爆，生产上使用大量的高浓度的乙醇溶液会带来较大的安全隐患，应尽量避免使用。

CN103054865A公开了一种稳定的烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法，该制剂由以下四部分组成:(1)含有烟酸的片芯；(2)隔离层；(3)辛伐他汀层；(4)外保护衣层。在整个制备过程中采用纯化水作为溶剂，避免了乙醇的使用，利于安全生产，辛伐他汀层加入了乳糖，提高了辛伐他汀采用包衣法上药的含量均匀度。但辛伐他汀用水制粒，易造成辛伐他汀的水解，烟酸用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，需要较大用量，造成片剂重量大，同时可压性也较差。

总之，现有技术中采用羟丙基甲基纤维素等亲水凝胶骨架材料制备烟酸缓释片时，骨架材料用量多，且骨架材料、烟酸性质蓬松，故制备的颗粒蓬松，可压性差，生产较为困难，同时凝胶骨架制备的缓释片释放度前期偏快；另外，辛伐他汀水溶性差，未见现有技术中提出如何提高其溶出度的方法，溶出测定时，溶出介质中加入了表面活性剂，难以模拟人体环境。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂处方进行摸索，提供一种新的烟酸辛伐他汀缓释片剂及其制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种烟酸辛伐他汀缓释片，由缓释片芯和包衣层组成，其中所述的缓释片芯包含烟酸和山嵛酸甘油酯，所述的包衣层包含辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚。

优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中所述的缓释片芯是将山嵛酸甘油酯加热熔融后加入过筛的烟酸中制粒，然后与润滑剂混合均匀压片而得。

进一步优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中烟酸与山嵛酸甘油酯的重量比为1:0.1-0.5。

再进一步优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中烟酸与山嵛酸甘油酯的重量比为1:0.2-0.3。

另外优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中所述的包衣层中辛伐他汀与羟丙基纤维素的重量比为1:0.8-4。