[发明专利]一种(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-羟基-3-(反式-4-取代环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含饱和环己烷结构的C-葡萄糖苷的制备方法。 

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。 

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。 

专利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147公开了如下一类含有饱和六元环的C-糖苷类SGLT2抑制剂， 

其中，R¹、R²独立选自H，F，Cl，Br，I,OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R³和R⁴独立选自C₁-C₃的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代；X和Y的定义选自如下几种情况：(1)X=Y=碳原子；(2)X=Y=氮原子；(3)X=氮原 子，Y=氧原子；(4)X=氮原子，Y=碳原子。 

而且，上述专利还公开了如下一类化合物I的制备方法(实施例4和11-13)， 

其中，R=H、Me、Et和n-Pr。 

发明内容

上述制备SGLT2抑制剂I的路线还是存在不少缺点：由P3转化为P4的产率较低，导致最终制备I的总路线产率较低，而且该条路线的重现性不好，产率在批次间的波动性比较大。 

因此，SGLT2抑制剂I的制备期待产率较高和重现性较好的方法。本发明的目的就在于提供一条该类化合物的制备方法。 

为解决上述技术问题，经过深入研究，本发明的发明人提出了通式结构为I的SGLT2抑制剂的制备方法，其中，R=H、Me、Et和n-Pr。本发明采用了苄基保护苯环上的OH并省略了偶合后酸催化甲基糖苷化以及采用温和的乙酰化试剂等改进措施，克服了专利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147所使用的合成方法总产率较低而且重现性不好的缺点，得到了一条制备具有通式I结构的SGLT2抑制剂的良好的工艺。 

本发明所包含的制备过程如下： 

[1]下述通式I的化合物(其中R=H、Me、Et和n-Pr)， 

可以通过下列通式II的化合物在碱性条件下水解脱乙酰基制备，其中R=H、Me、Et和n-Pr。所用的碱性条件包括但是不限于MeONa的MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K₂CO₃的甲醇或者乙醇溶液，温度为室温到回流。 

[2]上述通式II化合物可以通过下述通式III化合物甲基化制备，其中R=H、Me、Et和n-Pr。甲基化试剂包括但不限于MeI、Me₂SO₄和Me₃PO₄，溶剂包括但不限于DMF、DMSO、MeOH等，温度为室温到回流。 

[3]上述通式III的化合物还可以通过下述通式IV的化合物脱苄基制备，其中R=H、Me、Et和n-Pr。脱苄基的条件包括但是不限于使用Pd/C、Pd(OH)₂/C等的催化氢化和DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)氧化。