[发明专利]具有胶质瘤靶向性的Gd2O3纳米粒及制法和应用

说明书

技术领域

本发明属于纳米材料领域，具体地涉及一系列水分散的Gd₂O₃纳米粒。

本发明还涉及上述水分散的Gd₂O₃纳米粒的制备方法。

本发明还涉及上述水分散的Gd₂O₃纳米粒作为MRI造影剂在体内外的应用。

背景技术

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，具有很高的致死率和致残率。现在脑胶质瘤的首选治疗方法是手术切除，但手术全切除率低，术后易复发，从而形成高致死率和致残率。手术全切率低的重要原因是现有的影像学手段难以完全显示肿瘤边界和早期发现肿瘤。磁共振成像（MRI）作为目前临床上诊断胶质瘤最重要的无创诊断手段，能提供高分辨率的解剖信息、功能信息及更好的软组织对比度，而造影剂的使用能帮助更好的区分病理组织与正常组织。目前一些可用于MRI的T₁造影剂例如马根维显（Gd-DTPA）磁性较低，缺乏靶向性，导致弛豫率低和敏感性不足的问题，从而限制了其在临床的应用。因此，研制一种具有高弛豫率和较好的胶质瘤靶向性的造影剂对于胶质瘤的诊断具有重要意义。Gd-纳米粒具有较小的粒径，较高的Gd含量和较长的弛豫时间，因此具有较好的造影效果。现在研究较多的有GdF₃、GdCO₃、NaGdF₄和Gd₂O₃纳米粒等。其中Gd₂O₃纳米粒对于水质子的弛豫时间有更明显的效果，从而表现出更好的增强效果。Fortin等人报道超小水分散性的Gd₂O₃纳米粒的r₁值可以达到9.9mM^-1s^-1，远远高于现在临床常用的造影剂。然而这些造影剂缺乏靶向性和细胞穿透性，从而不能使纳米粒造影剂聚集于肿瘤部位，并且代谢过快。多种配体如叶酸受体、肽和抗体在肿瘤细胞表面高表达，因此可以将其移植到纳米粒表面使其具有肿瘤靶向性。例如单克隆抗体（mAb）已经连接到NaGdF₄纳米粒上，并且实验证明在动物体内有较好的肿瘤靶向性。CTX，是由36个氨基酸组成的肽，因为它对脑肿瘤具有很高的选择性而引起广泛关注。有研究者将CTX连接到超顺磁性氧化铁纳米粒上，表现出对于胶质瘤较好的靶向性。

迄今为止，连接CTX的Gd₂O₃纳米粒用于靶向脑胶质瘤造影剂的研究未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有胶质瘤靶向性的Gd₂O₃纳米粒。

本发明的又一目的在于提供一种制备上述Gd₂O₃纳米粒的方法。

为实现上述目的，本发明提供的具有胶质瘤靶向性的Gd₂O₃纳米粒，是以Gd₂O₃为内核，表面修饰有硅烷化试剂，并加入聚乙二醇，然后键合氯毒素，得到具有胶质瘤靶向性的Gd₂O₃纳米粒，表达式为：CTX-PEG-TETT-Gd₂O₃Nps；

表达式中：

CTX为氯毒素；

PEG为聚乙二醇；

TETT为硅烷羧酸；

Gd₂O₃NPs为三氧化二钆纳米粒。

所述的Gd₂O₃纳米粒其中，硅烷化试剂为硅烷羧酸、硅烷氨基、硅烷巯基或硅烷。

本发明提供的制备上述Gd₂O₃纳米粒的方法，其步骤为：

1）将油酸、油胺和油酸钆溶于二甲苯醚中，在氮气保护下搅拌升温至80～120℃，抽真空，充氮气继续升温至270～320℃，并保持一段时间，回流后冷却至室温，加入无水乙醇，离心，将所得的产物沉淀重新溶于并保存在正己烷中，产物定义为OA-Gd₂O₃；上述各试剂的比例为：油酸1～2g，油胺1～2g，油酸钆1.5～2.5mmol，二甲苯醚15～25mL；