[发明专利]注射用阿柔比星组合物冻干粉针

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用阿柔比星组合物冻干粉针。 

背景技术：

肿瘤是威胁人类健康的疾病之一，近半个世纪以来，医学技术及药物研究快速发展，肿瘤的治疗有了一定的改善，但是肿瘤仍然是人类死亡的主要原因之一。据统计，目前世界上人口为65亿，每年约新增癌症患者1000万人，约600万人死于癌症，占死亡人数的12%，随着癌症发病率的不断上升，当世界人口达到80亿时，每年将有2000万新增癌症患者，将有1200万人死于癌症，因此肿瘤的有效治疗对于人类的生存具有重要的意义。 

阿柔比星是一种新蒽环类抗肿瘤抗生素，对各种移植性动物肿瘤如L310、P388、Ehrich腹水癌、Lewis肺癌、S100肉瘤、B16黑色素瘤和CDF8及C3H乳癌等均有较强的抗癌活性。本品能抑制癌细胞的生物大分子合成，特别对RNA合成的抑制作用强，但其自身具有较强的心脏毒性和骨髓抑制的毒副作用，这些毒副作用极大地限制了阿柔比星素的临床应用。 

壳聚糖是天然多糖甲壳素部分脱乙酰基的产物，是自然界唯一的碱性多糖，其分子链上有羟基和胺基2种活性反应基团以及各种丰富的功能基团，通过酯化、酰基化，羧基化、醚化、醛化以及水解等各种反应，引入亲水基团从而得到水溶性的壳聚糖衍生物，可在盐酸、醋酸等低pH水溶液以及酸性消化液中膨胀形成凝胶，从而阻止药物扩散和溶出，根据壳聚糖的以上特性制成壳聚糖载药缓释系统，不仅能够控制药物的释放速率，维持有效的药物浓度，延长药物作用时间，还能够对肿瘤细胞或肿瘤组织产生靶向性作用，从而使化疗药物更好的发挥抗肿瘤作用，改善了肿瘤化疗药物治疗的效果。 

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种注射用阿柔比星冻干粉组合物，该组合物主药为：阿柔比星，壳聚糖纳米粒。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明阿柔比星组合物，该组合物的处方由阿柔比星、壳聚糖纳米粒、pH值调节剂、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为阿柔比星的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定抗肿瘤活性，与阿柔比星组合后起到协同抗肿瘤作用）；pH值调节剂为氢氧化钠；增效剂壳聚糖纳米粒和阿柔比星的重量比为1：1～1：3。 

一种注射用阿柔比星组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

阿柔比星        0.6份 

壳聚糖纳米粒    0.2～0.6份 

注射用水        98.2～99.2份 

本发明提供一种注射用阿柔比星组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

1、将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛。 

2、称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)。 

3、用适量1%NaOH溶液调节pH至4.0。 

4、搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒。 

5、将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv。 

（二）注射用阿柔比星组合物冻干粉针的制备： 

1、将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

2、加入处方量的阿柔比星并搅拌溶解至澄清。 

3、用饱和的氢氧化钠调pH至4.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿柔比星计每瓶12mg计算装量。 

4、根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，缓慢升温至-10℃～0℃升华干燥，再升温至25℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 

本发明阿柔比星组合物冻干粉针剂适用于临床上应用。在使用前，可加入适量的无菌药用水性稀释剂（例如：葡萄糖水、生理盐水、注射用水和其他已知的水性稀释剂），稀释成供静脉滴注或腹腔注射注射液。